Nature：抗生素“有毒”？这种常用的处方抗生素或能损伤人体细胞
2018-05-23 佚名 Nature自然科研
氟喹诺酮类药物作为一种常见的处方药会产生罕见的致残副作用。研究者们正在努力寻找副作用产生的原因。
氟喹诺酮类药物作为一种常见的处方药会产生罕见的致残副作用。研究者们正在努力寻找副作用产生的原因。
2014年，Miriam van Staveren在加那利群岛度假时感染生病。她的耳朵和鼻窦抽痛，当地的医生给她开了六天的常用抗生素左氧氟沙星。三周后她回到阿姆斯特的家中，但是她的跟腱开始疼痛，然后是膝盖和肩膀。她的腿部和脚部开始出现刺痛，并伴随着疲劳和抑郁。van Staveren说她感到越来越不舒服，整天都在痛苦中度过。作为一位曾经活跃的网球手和徒步旅行者，这位61岁的医师变得几乎不能走路，连爬楼梯都需要手脚并用。
Van Staveren并不是唯一的受害者。左氧氟沙星是一种氟喹诺酮类药物，这类药物包括一些世界上最常用的处方抗生素。在美国，仅2015年一年，医生就开出了3200万张这类药物的处方，使其成为美国第四大最常用抗生素类别。但是对于一小部分人来说，氟喹诺酮类药物恶名昭著。在一些网站上和Facebook群组中（例如Floxie Hope和My Quin Story），成千上万接受氟喹诺酮治疗后患病的人聚集在一起分享他们的经历。他们中的许多人描述了一种渐进的破坏性病症，包括从精神疾病和感觉障碍到肌肉、肌腱和神经的问题，这些症状在他们停止服用药物之后继续存在，他们称之为“floxed”（“被氟击了”）。
几十年来，监管机构和医学界对抗生素短期疗程会产生如此严重的长期影响表示怀疑。但经过病人群体的持续抗议后，他们的态度于2008年发生了转变，当时美国食品和药物管理局（FDA）宣布了第一个关于氟喹诺酮类药物副作用的强烈警告，包括肌腱断裂和不可逆的神经损伤。2016年，FDA承认了名为氟喹诺酮相关性残疾（FQAD）的一种潜在永久性综合征，并建议仅将这些药物用于治疗严重感染。此举促使其它监管机构重新评估该抗生素：加拿大卫生部于2017年1月提醒医生警惕罕见的持续性或致残副作用病例，欧洲药品管理局（EMA）预计在今年六月份的公开听证会结束后公布一项安全性评估结果。
氟喹诺酮类药物是重要的抗生素，对大多数人来说是安全的。然而，正在与患者合作寻找FQAD病因的科学家表示，此类药物临床使用如此广泛，以至于仅在美国就可能有成千上万的人深受其副作用的伤害。他们认为氟喹诺酮的毒性为一种最新“觉悟”提供了强有力的例证，即抗生素不仅会损害微生物，同时它们也会严重损害人体细胞。麻省理工学院的医学工程师James Collins表示，目前对抗生素副作用的研究都集中在它们如何破坏人类微生物菌群，然而抗生素也会对我们自身细胞产生极大的破坏。
氟喹诺酮的黑暗面
在20世纪60年代首次开发出来的喹诺酮类抗生素通过阻断拓扑异构酶II来杀死细菌，这类拓扑异构酶通常在细胞复制期间解开DNA链，切开DNA的双螺旋，并让另一个螺旋从缺口处穿过，然后连接切割位点。喹诺酮能够与这类酶结合，阻止它们连接切割位点。到了80年代，研究人员将氟原子添加到喹诺酮的结构中，使得这种抗生素能够渗透到身体的各个组织，包括中枢神经系统，大大提高了它们对多种细菌感染的有效性。
一些FDA批准的氟喹诺酮类药物在造成严重不良反应和一些死亡病例后迅速被撤出市场，例如，1999年撤回的曲伐沙星会损坏肝脏。但其它氟喹诺酮类药物成了严重感染和常规治疗的首选药物，尽管存在一些罕见的副作用。正如利普斯科姆勃大学药学院研究拓扑异构酶的生物化学家Joe Deweese所言，“这些药物被广泛应用，因为它们非常有效。”。20世纪90年代，在波斯湾服役的美国军队将环丙沙星用作炭疽芽孢接触后的预防剂。2001年，在发生一系列涉及炭疽的恐怖袭击事件之后，环丙沙星的销量大幅增长；美国疾病控制和预防中心（CDC）推荐有暴露风险的人接受为期60天的治疗。
但在那时，已经有些人发现了潜在的问题。1998年，美国记者Stephen Fried（现任职于纽约哥伦比亚新闻学院）出版了一本名为《苦药》（Bitter Pills）的书，讲述了他的妻子对氧氟沙星的长期严重的神经反应。这在喹诺酮类抗生素不良反应论坛等网站上引发了一波报道，该论坛截止到2001年共发布了5,000多个帖子。已故的Jay Cohen，当时是加州大学圣迭戈分校的精神病学家和医学研究人员，通过这些网站与患者联系，并发表了45个案例研究。Cohen警告，一些人在服用氟喹诺酮类药物后，多个器官出现严重问题，这些影响迅速显现并持续数月乃至数年。
Cohen的工作当时没有受到重视，因为他依赖于在线论坛，然而患者投诉和请愿仍在继续。从20世纪80年代到2015年底，FDA收到了来自6万多名患者的报告，里面详细描述了与市场上五种氟喹诺酮类药物相关的数十万例“严重不良反应”（最常见的是肌腱断裂以及神经和精神疾病症状），其中包括6,575个死亡病例。FDA称，它收到的不良反应报告——来自制药商、医生或直接来自消费者——并不能用于断定药物相关问题的严重程度。南卡罗来纳大学药学院血液学家Charles Bennett表示，尽管如此，氟喹诺酮类药物收到的投诉明显多于其它使用更广泛的抗生素。据估计，向FDA报告的不良反应病例仅占实际情况的1-10％，表明氟喹诺酮类药物可能仅仅在美国就损害了数十万人的健康。Bennett还担任南方药品不良反应网络（Southern Network on Adverse Reactions）的主管，这是一家国家资助的药品安全监督机构，自2010年以来一直与受氟喹诺酮类药物影响的病人合作。
2008年，FDA发布氟喹诺酮可能会造成肌腱断裂的“黑匣子”警告；2013年，又发布了有关不可逆神经损伤风险的警告。（这些警告被标注在药品标签上的黑匣子内，提醒该药物可能具有严重的或威胁生命的风险。）随着这些警告的发布，患者对制药商提起了诉讼，声称他们没有被充分告知相关风险。这些案件或胜诉或败诉，或者以未知金额的赔偿得到解决，同时也有许多案件仍在进行中；而制药商则称他们妥善处理了风险，并会与FDA合作更新这些安全标签。
2015年11月，FDA投票承认FQAD是一种综合征——基于该机构认定的178例明确病例，在这些病例中，健康人群因为轻微疾病而服用了氟喹诺酮类药物，然后发展为残疾和潜在不可逆病症。 FDA还注意到一个令人不安的事实：氟喹诺酮类药物在严重不良反应报告中的致残比例明显高于其它抗生素。
线粒体损伤
加州大学圣迭戈分校的Beatrice Golomb研究受氟喹诺酮类药物副作用影响的人群已有十多年了，David Melvin是他的第一个研究对象。Melvin曾是一名警察和骑行爱好者，他在2007年服用左氧氟沙星治疗疑似附睾炎后不得不使用轮椅。Golomb说，越来越多的证据表明，氟喹诺酮类药物会破坏线粒体，这一由数十亿年前共生的细菌样细胞演化而来的人体细胞动力源。这种伤害会影响身体的每一个细胞，从而解释了为什么随着时间的推移会出现各种各样的症状并不断恶化。
英国剑桥大学研究线粒体生物学的Mike Murphy说，线粒体毒性是许多类药物都存在的问题。然而，由于线粒体与其细菌祖先保持了一些相似之处，抗生素会对它们构成特别的威胁。例如，研究人员已经证明氨基糖苷类抗生素会损害耳部毛细胞中的线粒体，从而造成耳聋。
从20世纪80年代开始，一些研究表明氟喹诺酮类药物会损害线粒体功能，但Collins及其同事在2013年的一项研究是最有说服力的。他们报道有几类抗生素在线粒体中引发氧化应激 （形成活性氧分子），从而抑制它们在哺乳动物细胞和小鼠体内的功能。Collins说，这种损伤的严重性以及在不同类药物中的普遍性令他们感到惊讶，然而造成损伤最严重的就是喹诺酮类药物。
药物研究人员也发现了这个问题：2010年，辉瑞公司毒理学家Yvonne Will及其同事报道了一种在药物开发早期检测线粒体损伤的方法。他们发现一些抗生素能够影响线粒体，而另一些则不能。他们测试的每种氟喹诺酮都会破坏人体肝细胞中的线粒体——治疗浓度的氟喹诺酮能产生“强烈的损伤”，但Will提醒，从该结果并无法推断临床结果。
但Collins表示，抗生素研究人员和医学界尚未普遍认识到线粒体损伤的可能性，他认为人们通常觉得抗生素不会影响哺乳动物细胞。一个难题是目前还没有可靠的生物标记可用于检测人体线粒体损伤，从而将细胞系研究与临床经验联系起来。氟喹诺酮破坏人体细胞的机制也尚不明确。例如，2013年FDA对抗生素安全性的评估引用了1996年的一项研究，该研究称环丙沙星在多种哺乳动物细胞系中会导致线粒体DNA断裂。但范德堡大学研究氟喹诺酮类药物的生物化学家Neil Osheroff对这一结果表示怀疑。他自己的测试结果显示在治疗浓度下，医生开的氟喹诺酮对人体DNA的影响很小。与此同时，线粒体损伤并非唯一的副作用机制：2015年对人体肾细胞进行的一项研究显示，氟喹诺酮类药物可以结合多种DNA修饰酶的活性位点上的铁原子，从而导致可能与某些药物的副作用相关的表观遗传变化。
在去年9月的一次会议上，Bennett报告的初步数据可能提示为什么氟喹诺酮类药物的严重副作用仅发生在部分人的身上。他从24位具有神经精神性副作用症状（例如记忆力减退，惊恐发作和抑郁症）的患者身上取得了唾液样本，发现其中13人（57％）同时存在一种基因变异，通常这种变异仅存在于9%的人口中。 Bennett没有透露该基因的具体信息，因为他正在申请专利，但他说这似乎是一个与喹诺酮代谢不良有关的位点。这种突变可能导致危险的高浓度药物积聚在细胞中，包括在脑部。Bennett现在正在与100多名参与者一起进行试验，试图重复该结果。如果该结果属实，那么则可以利用基因检测来确定不适用于此类药物的人群 。
缺乏支持
《自然》杂志采访的大多数科学家表示需要进行更多的研究来理解氟喹诺酮药物的副作用。Collins希望在其他动物模型中探索抗生素对线粒体的损伤。他和Murphy在实验研究中还发现，共同使用抗氧化剂和氟喹诺酮类药物似乎可以减轻对线粒体的影响。Murphy想要开展试验来研究如何避免药物造成的线粒体毒性；他入股了一家旨在进行相关研究的公司。然而，他表示此类试验困难重重且十分昂贵，特别是对于一些用于救命的药物。Golomb目前正在进行一项没有资金支持的在线调查，以收集成千上万名患者的体验信息。她希望能够就可能减轻危害的方式提出假设，然后在临床试验中进行测试。但她几乎得不到什么支持。这种情况对于药物安全性研究来说是典型的。Bennett表示，研究在市场上已销售多年的药物并不是美国国立卫生研究院等研究机构会优先考虑的事情。制药商没有动力来资助上市后安全研究，特别是非专利药物，如环丙沙星和左氧氟沙星，其中绝大部分销售都来自仿制药公司，“因此并没有人真正愿意支持这项工作。”Bennett说。
另一个因素是科学家不愿公布可能对制药公司不利的结果。Golomb说：“长期以来，那些揭露药品和化学品危害的人经常会遭到迫害。”她列举了默克制药公司的一份名单，上面列出了批评抗发炎药物罗非考昔的医生。该药因为会增加心脏病和中风发作的风险而被撤回。在2009年澳大利亚的罗非考昔集体诉讼案中，根据法院宣读的内部电子邮件，这份包含医生姓名的名单通过邮件发送给默克公司员工，姓名旁边还标注着“中立化”、“已中立”或“抹黑”。（默克公司没有回应《自然》杂志提出的评论请求。）Bennett表示，这种攻击性做法是“一个非常大的问题”，而他过去也曾受到过制药公司的威胁。
对于Osheroff而言，氟喹诺酮类药物还有更紧迫的令人担忧的地方，例如如何防治抗生素耐药性感染的出现并开发新的抗生素。但他和其他科学家一致认为，医生在能够使用其它药物时，不应将氟喹诺酮类药物用于治疗轻微感染。然而，FDA在药物标签上标注的警告没有很快产生效果。根据疾病控制中心的数据，这些药物的处方量在2011年到2015年间并未下降。Bennett说这表明官方警告还不足以让医生改变他们的习惯，氟喹诺酮的标签在过去四五年内已经修改了约20次，而医生几乎不可能一直跟着改。尽管如此，根据北卡罗来纳健康数据公司IQVIA提供给《自然》的未公开数据，2016年美国的氟喹诺酮类抗生素处方量确实下降了10％左右，而2017年上半年的总数表明处方量去年再次下降。
与此同时，阿姆斯特丹的van Staveren控诉尽管她受过医学培训，但她仍然找不到相信她的医生。她正在等待EMA发布用药规范，希望它会像FDA一样承认FQAD，并发布相关警告。 （由于评估正在进行中，EMA拒绝发表评论。）van Staveren说：“我希望医生了解相关风险，不管它们有多么罕见；我希望可以发布全面警告，我希望这些警告能够得到严肃对待。”
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