干扰素个体化治疗CHB新近进展

    文章作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 谢青
    慢性乙肝（CHB）是全球肝病治疗领域的研究热点之一。近日，荷兰肝病学会主席，分别从临床研究和病例出发，结合近期更新的欧洲肝病研究学会（EASL）和亚太肝病研究学会（APASL）乙肝治疗指南，介绍了聚乙二醇干扰素（PEG IFN）个体化治疗CHB进展。
    临床研究荟萃
    PEG IFN的治疗优势
    IFN类与核苷类药物对比 在现有的抗乙型肝炎病毒（HBV）药物中，IFN类中的PEG IFN与核苷（酸）类似物（NA）中的替诺福韦（TDF）、恩替卡韦（ETV）被各国际权威指南推荐为一线或优选用药。
    NA可口服给药，强效抑制病毒复制，迅速达到HBV DNA不可测及丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常，不良反应少，但存在耐药风险，且未达到免疫控制状态，因此治疗结束后常发生乙肝病毒e抗原（HBeAg）与HBV DNA再现（无论是否接受巩固治疗）。
    故无论是否达到HBeAg血清学转换，NA均须长期治疗以维持缓解。IFN类通过免疫调节发挥抗病毒作用，使得患者处于免疫控制状态，可达到较高的HBeAg转换率，实现有限疗程这一乙肝治疗目标，且停药后应答持久，无耐药。
    研究显示，对HBeAg阳性患者，PEG IFN治疗的乙肝表面抗原（HBsAg）下降程度大于 ETV。
    PEG IFN治疗CHB主要研究结果 PEG IFN的大型全球性研究显示，约1/3慢性乙肝患者可达到持久的治疗结束后应答。
    一项多中心随机双盲对照试验显示，PEG IFN α-2b（佩乐能）单药治疗HBeAg阳性CHB患者52周，HBeAg清除率为29%，随访至78周时为36%。另一项研究对PEG IFN α-2b治疗并取得应答的HBeAg阳性CHB患者随访3年，81%的患者可维持HBeAg阴性，30%的患者HBsAg转阴。对HBeAg阴性CHB患者，研究显示，与治疗1年时相比，PEG IFN治疗结束后2年，病毒学应答率可进一步提高（31%对10%）。
    另一项研究也证实了PEG IFN治疗HBeAg阴性CHB患者的持久应答，治疗结束时HBsAg清除率为5%，随访至5年时为12%。 但目前尚无证据支持联合短期IFN治疗的免疫激活作用和长期NA治疗的抗病毒作用的双重作用模式可带来更多获益。
    PEG IFN个体化治疗要点
    指南意见 EASL 2012乙肝指南明确指出，对HBeAg阳性CHB患者，治疗前预测PEG IFN治疗应答的指标包括低病毒载量（HBV DNA＜2×108 IU/ml）、高ALT水平[＞2~5倍正常上限（ULN）]、HBV基因型（A和B）和肝活检炎症活动度高（至少 A2）（B2级证据）。对HBeAg阴性CHB患者，目前尚无病毒学应答的治疗前强效预测指标。
    HBV基因型 多项研究显示，PEG IFN治疗HBeAg阳性CHB患者的应答比例随基因型A、B、C、D依次降低，HBeAg清除率从47%降至25%，HBsAg清除率从14%降至2%。
    因此，对基因型A的HBeAg阳性CHB患者，PEG IFN治疗的适宜人群为ALT> 2×ULN或HBV DNA<109 copies/ml；对基因型B或C患者，PEG IFN治疗的适宜人群为ALT> 2×ULN且HBV DNA<109 copies/ml；而D基因型患者不宜选用PEG IFN治疗。
    白介素（IL）28B 在慢性丙肝中已发现IL28B单核苷酸多态性（SNP）与PEG IFN/利巴韦林的治疗应答密切相关，它是否也参与PEG IFN治疗CHB的应答呢？
    一项纳入205例欧洲及亚洲HBeAg阳性CHB患者的研究显示，在亚洲患者中，IL28B的两种SNP rs12980275和rs12979860的分布相似，分别以AA和CC为主。IL28B与PEG IFN治疗诱导的HBeAg和HBsAg应答有关。
    在相同疗程情况下，AA型患者的累计HBeAg血清转换率和HBsAg血清学转换率均显着高于AG/GG型患者，CC型和CT/TT型的结果相似。按HBV不同基因型分析的结果显示，患者对PEG IFN治疗的应答（HBeAg血清学转换率）亦显着不同，在各基因型均以AA型应答为佳。
    病毒基因组 不同HBV基因型的HBeAg阳性CHB患者存在野毒株、前C和C区启动子（PC 和BCP）变异株。一项待发表的研究显示，PC 和BCP变异株对PEG IFN α-2b的治疗应答劣于野毒株，野毒株病毒的基因型可独立预测治疗结束后6个月的HBsAg清除率（比值比为5.04）。
    总之，对CHB患者，PEG IFN 个体化治疗的选择指征包括HBV基因型（A>B>C>D）、HBV DNA水平（≤109 copies/ml）、ALT水平（>2×ULN）、病毒基因组（野毒株或PC/BCP）、肝病严重程度（代偿期）、年龄（较轻）、IL-28 B基因型（AA或CC）。
    应答指导治疗 PEG IFN个体化治疗的另一重要方面是应答指导治疗。依据现有研究，在PEG IFN治疗CHB患者时，基于HBsAg水平的应答指导治疗原则为，治疗12周时HBeAg阳性患者的HBsAg<1500 IU/ml为应答者（PPV），应鼓励患者继续治疗直至成功。
    对HBeAg阴性CHB患者暂无合适指标；而治疗12周时，HBeAg阳性CHB患者若HBsAg无下降或HBsAg水平>20000 IU/ml，HBeAg阴性CHB患者若HBsAg无下降且HBV DNA下降 <2 log IU/ml ，则认定为无应答者（NPV），应及时尽早改变治疗策略，可终止PEG IFN治疗（或加用NA）。
    临床病例精选
    HBeAg阳性病例
    病史概要
    患者为33岁中国男性，确诊为CHB，既往未治疗。查ALT 70 IU/L，HBsAg、HBeAg阳性，HBV DNA 5.5 log10 IU/ml，HBV基因型B。肝活检提示为慢性乙肝、门静脉周围纤维化、桥接纤维化。
    患者先后应用拉米夫定（LAM）、TDF治疗。TDF治疗96周时随访提示HBV DNA不可测出，并出现HBeAg血清学转换。巩固治疗12个月后停药。停药36周后复查提示出现HBeAg血清学逆转及HBV DNA反弹。此时患者该如何选择治疗药物？
    循证证据
    多项研究已提示，无论何种NA，无论是否达到HBeAg血清学转换，都必须长期治疗。PEG IFN因可有效调节患者免疫从而能实现免疫控制和有限疗程，适用于无合并症的CHB和部分早期肝硬化患者。根据患者的HBV基因型、HBV DNA水平、ALT水平、病毒基因组、肝病严重程度、年龄和IL-28 B基因型等可选择对PEG IFN应答良好的人群开始治疗。
    研究显示，PEG IFN α-2b治疗HBeAg阳性CHB患者对HBeAg应答者治疗结束后的3年随访可显示，其疗效能持久维持，81%的患者可保持HBeAg阴性，30%的患者HBsAg阴性。与24周疗程相比，PEG IFN α-2b治疗48周能提高HBeAg阳性患者的HBeAg血清学转换率（30%对16%）。
    治疗对策
    患者存在对PEG IFN应答良好的多种因素：基因型B、高ALT、低HBV DNA水平，遂开始PEG IFN α-2b治疗。治疗48周时患者HBV DNA检测不出，ALT复常，并伴有HBeAg和HBsAg血清学转换，疗效满意。
    体会
    先期LAM或TDF治疗并不影响 PEG IFN 的疗效。除在免疫控制方面的优势外，与NA长期治疗相比，PEG IFN有限疗程治疗更具费效优势。
    HBeAg阴性病例
    病史概要
    患者为41岁中国男性，有CHB家族史，基因型为C。治疗前查HBV DNA 水平为8×108 copies/ml，ALT 125 IU/L，HBsAg 3351 IU/ml。接受PEG IFN α-2b治疗（1.5 μg/kg 每周1次），12周时查HBV DNA为5×106 copies /ml，ALT为198 IU/L，HBsAg水平为3107 IU/ml。此时应如何选择？
    循证证据
    HBV DNA和HBsAg在CHB感染中意义不同，后者才是受感染肝细胞免疫清除的指标，故在PEG IFN治疗中应以HBsAg定量作为检测指标。研究显示， PEG IFN 治疗HBeAg阴性患者时，12周时HBsAg水平下降可预测持久免疫控制。12周时HBsAg及HBV DNA水平无下降患者，有2项独立研究为确认哪些个体在48周治疗后不大可能达到持久应答提供了依据，建议使用应答指导的治疗策略。
    治疗对策
    该患者继续PEG IFN治疗至48周时，HBV DNA<300 copies/ml，ALT为68 IU/L，HBsAg为778 IU/ml。随访6年的结果显示，疗效维持。
    体会
    CHB患者接受PEG IFN治疗时，应根据HBsAg应答指导治疗。
    总结
    “有限疗程，持久应答”是乙肝抗病毒治疗的追求目标。对多数患者而言，NA疗程不固定。而PEG IFN可实现有限疗程并能维持持久应答。根据HBV基因型、野毒株、HBV DNA、ALT和IL 28B选择合适的患者开始PEG IFN治疗，或采取应答指导治疗策略，即根据12周时的HBsAg和HBV DNA下降水平预测治疗应答，可实现PEG IFN的个体化治疗。
    未来，HBV治疗将逐渐转向以HBsAg血清学转换为治疗目标。新的联合方案和新药的诞生将不断改善乙肝抗病毒治疗疗效。