原发性膜性肾病，免疫抑制治疗是关键
2019-07-29 Fiona Medsci
膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是导致成年人（尤其是60岁以上的中老年人）肾病最常见的类型，约占成人肾病综合征的20%~37%。其中，约1/3的患者最终会发展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。发病率及诊断在美国，MN的发病率约为1200万/每年，易发病年龄为50-60岁，男女比例约为2:1。PMN在白人中最为常见，其次为亚洲
膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是导致成年人（尤其是60岁以上的中老年人）肾病最常见的类型，约占成人肾病综合征的20%~37%。其中，约1/3的患者最终会发展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。
发病率及诊断
在美国，MN的发病率约为1200万/每年，易发病年龄为50-60岁，男女比例约为2:1。PMN在白人中最为常见，其次为亚洲人、黑人和西班牙人。在MN患者中，有75%~80%为原发性膜性肾病（PMN）,剩下20%~25%为继发性膜性肾病（SMN）。
PMN是一种自身免疫性疾病，诊断时，应先筛选患者是否有抗PLA2R / THSD7A抗体，若为阳性，则患者为活动性PMN；若为阴性，则需切片染色检测抗PLA2R / THSD7A，若切片染色显示为阳性，则为非活动性PMN。
它的临床表现常见为肾病综合征，病变的特征是肾小球基膜出现多数钉突（嗜银染色），肾小球毛细血管壁的上皮细胞下有沉积物，蛋白尿＞3.5 g/d和高脂血症。免疫荧光可见IgG及C3，其中IgG1和IgG4高表达。在年龄大于60岁的患者中有20%在3年内可能会诊断出癌症。
治疗PMN，IST方案为首选
传统的PMN治疗方法从单纯的支持性护理开始，其中包括控制血压、治疗高血脂症、控制水肿、低蛋白饮食等。直到患者抗PLA2R／THsD7A抗体水平升高，尿蛋白＞3.5g/24h，有肾病综合征的并发症，经过6个月支持性治疗而尿蛋白并未减少时，则应考虑积极治疗。
治疗PMN的方案分为免疫抑制治疗（IST）和联合用药。目前，将经6个月的支持治疗后的患者分为3类，即低风险（尿蛋白＜4g/天，肾小球滤过率GFR稳定）、中度风险（4-8g/天，GFR稳定）或高风险（＞8g/天，GFR自基线降低30%）。其中，大多数高风险患者建议进行IST治疗。选择治疗方案前要充分排除继发性因素，明确PMN的病理诊断，同时评估患者对不同治疗的风险，最后为患者选择最合适的治疗方案（图1）。
图1. PMN的诊断与治疗
免疫抑制剂一般分为五类，分别为皮质类固醇类药物、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）、抗细胞增值类药物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）及生物性免疫抑制剂。
在EAU指南中，推荐采用CNI（优先选择他克莫司）、霉酚酸类制剂、皮质类固醇激素和一种免疫诱导剂（巴利昔单抗或者抗胸腺细胞球蛋白）作为预防肾移植后排斥的初始用药方案。其中，他克莫司具有更好的效果，故在EAU指南及KDIGO指南中均推荐为CNI一线用药。
钙调神经磷酸酶是T细胞活化、增殖、分化和产生细胞因子的重要限速酶。该类药物可以抑制钙调神经磷酸酶的活性，从而阻断T细胞活化和细胞因子（主要是IL-2）产生。除应用于器官移植外，CNIs也可用于非器官移植领域。
在治疗原发性膜性肾病时，CNIs（环孢素[CSA]、他克莫司[TAC]）可单一治疗也可与低剂量类固醇联用，可提高反应率、减少尿蛋白及肾功能损失，同时降低PMN患者抗PLA2R抗体水平。与细胞毒性药物相比，CNIs的优势在于其更低的感染及肿瘤发生率，以及不联用类固醇时单一治疗疗效也很好。在不良反应方面，CSA常见的不良反应与TAC相似，主要有高血压、高尿酸、肾毒性、肝毒性及肿瘤等，但TAC程度相对较轻，该药较多见高血糖。除降低抗PLA2R抗体水平外，CNIs类药物能直接稳定足细胞肌动蛋白骨架，从而减少蛋白质滤过。
在环磷酰胺/类固醇治疗失败、之前环磷酰胺在体内剂量累积到36g，已经无法耐受细胞毒性药物或出现骨质疏松症的PMN患者中，使用CNIs可在12个月内使80%的患者达到完全缓解或部分缓解。更有研究表明，TAC联合糖皮质激素治疗PMN，比环磷酰胺联合糖皮质激素更能使患者获益。
KDIGO指南也明确指出，如果原发性膜性肾病患者不能接受糖皮质激素和/或环磷酰胺的副作用，或存在用药禁忌，推荐CNI作为原发性膜性肾病的替代治疗方案（二线用药）。
临床应答及预后
那么，PMN治疗后临床应答反应分为哪些呢？
对于无症状的PMN患者很少进展，通过保守治疗，部分患者可自行缓解。尿蛋白的严重程度与其预后相关，大量蛋白尿及蛋白尿不易缓解是预后不良的关键决定因素。同时，检测抗PLA2R抗体对患者治疗至关重要，抗PAR2R抗体阴性的PMN患者对免疫抑制治疗反应较好。
参考文献
1. Cattran DC, Brenchley PE. Membranous nephropathy: Integrating basic science into improved clinical management. Kidney Int 91: 566–574, 2017
2. Salant DJ, Cattran DC.: Membranous nephropathy. Chapter 20. In: Comprehensive Clinical Nephrology, 5th Ed., edited by Floege J, Johnson RJ, Feehally J., St. Louis, MI, Saunders, an imprint of Elsevier Inc., 2015, pp 239–251
3. Kumar V, Ramachandran R, Kumar A, Nada R, Suri D, Gupta A, Kohli HS, Gupta KL, Jha V.: Antibodies to m-type phospholipase A2 receptor in children with idiopathic membranous nephropathy. Nephrology (Carlton) 20: 572–575, 2015
4. Couser, William G. Primary Membranous Nephropathy[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology Cjasn, 2017, 12(6):983.
5. http://uroweb.org/guideline/renal-transplantation/#3
6. Howman A, Chapman TL, Langdon MM, Ferguson C, Adu D, Feehally J, Gaskin GJ, Jayne DR, O’Donoghue D, Boulton-Jones M, Mathieson PW.: Immunosuppression for progressive membranous nephropathy: A UK randomised controlled trial. Lancet 381: 744–751, 2013
7. Faul C, Donnelly M, Merscher-Gomez S, Chang YH, Franz S, Delfgaauw J, Chang JM, Choi HY, Campbell KN, Kim K, Reiser J, Mundel P.: The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat Med 14: 931–938, 2008
8. van de Logt AE, Hofstra JM, Wetzels JF.: Pharmacological treatment of primary membranous nephropathy in 2016. Expert Rev Clin Pharmacol16: 1–16, 2016
9. Cui W , Lu X , Min X , et al. Therapy of tacrolimus combined with corticosteroids in idiopathic membranous nephropathy[J]. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 2017, 50(4).
10. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group: KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2: 139–274, 2012
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