多篇文章共同解读免疫系统与肠道菌群的奥秘

近年来，随着科学家们研究的不断深入，越来越多的研究证据将机体的免疫系统与肠道菌群联系了起来，当然我们很多人并不清楚免疫系统到底和机体肠道菌群有着怎样的关联？免疫系统能够被肠道菌群调节，抑或者其能够主动调节机体肠道菌群的多样性从而来影响健康？

本文中就对二者之间的关联性研究进行了整理，如下：

【1】免疫细胞帮助肠道好细菌战胜坏细菌

国芝加哥大学科学家在《免疫》期刊上撰文指出，身体内的免疫系统可能是健康肠道菌群“卫士”。他们发现，白血球中的一种单一结合蛋白质可能影响小鼠的肠道菌群是否平衡。如果没有该蛋白质，小鼠更容易感染有害细菌。但其背后的机制尚不清楚，科学家表示，可能是免疫系统能以某种方式感知到入侵肠道细菌的存在。

“我们的研究揭示了人体免疫系统赋予肠道细菌天然的限制感染能力。”芝加哥大学病理学系yang-xinfu说，“由于耐抗生素的有害细菌急剧增长，科学家亟须找到方法，在不使用抗生素的前提下，控制有害细菌感染。未来，这种方法或能让有益细菌间接杀死有害细菌。”

fu及其合作者发现，当缺少一种名为id2的蛋白质时，一种名为固有淋巴细胞3型的肠道免疫细胞（ilc3）对有害细菌感染的响应能力就会减弱。

【2】Science：肠道菌群失衡可致全身免疫系统过度活跃

doi：10.1126/science.1217718

近日，日本理化研究所科学家在最新一期美国学术刊物《科学》Science上报告说，他们发现一种免疫抑制性受体控制着肠道菌群的构成，如果这种受体缺失，肠道内的微生态环境就会紊乱，进而导致全身免疫系统过度活跃。

该报告指出，人体肠道内生活着500至1000种细菌，它们调节肠道免疫系统并使其适度活跃，以维持人体健康，肠道菌群的构成对于这种适度活跃非常重要。

日本理化研究所免疫与过敏科学综合研究中心的专家，以肠道内数量巨大、具有抗体活性的免疫球蛋白A为线索并通过动物实验发现，免疫抑制性受体PD-1具有维持免疫球蛋白A的质量和控制肠道菌群构成的作用。

此前的研究表明，PD-1受体能抑制免疫系统的功能，而PD-1受体缺失的实验鼠，其免疫系统会有过激反应，最终出现自体免疫疾病症状。不过，如果把PD-1受体缺失的实验鼠肠道内的细菌除去，实验鼠便不会出现自体免疫疾病症状。但是，肠道菌群如何对免疫系统产生影响，其详情一直未获得解释。

【3】Immunity：天然肠道微生物菌群可增强机体免疫力

doi：10.1016/j.immuni.2012.05.020

来自天然肠道细菌的信号对于机体免疫效应对抗病毒和细菌来说非常有效，这项研究成果由弗莱堡大学的研究者完成，刊登在了近日的国际杂志Immunity上。

数以万亿计的细菌生存在健康人群以及其它动物的肠道中，这种天然的肠道细菌对于维持机体消化和维生素代谢以及对于宿主的健康功不可没。近日，研究者通过研究指出肠道微生物菌群在肠道免疫系统的形成上扮演着重要作用，如果改变肠道菌群的组成将会增加食品过敏或者肠道炎性疾病的风险。以前我们并不清楚扩大肠道菌群的广度可以影响肠道外部的免疫过程，比如抵御病毒的能力等等。

研究者用不同的过滤性病毒感染了两组小鼠，两组小鼠中一组有正常的肠道菌群，另外一组仅仅是所谓的无菌小鼠。相比正常小鼠来说，无菌小鼠的免疫效应会大幅降低，并且产生严重的疾病，当研究者给予无菌小鼠正常小鼠的体内肠道微生物菌群时，其免疫效应便可以恢复。

【4】Cell新研究阐述人类肠道菌群与免疫应答关系

DOI： 10.1016/j.cell.2016.10.020

由美国麻省总医院、MIT布罗德研究所、哈佛大学和荷兰两个医学中心德研究人员进行的一项关于阐述健康人体内肠道菌群差异如何影响免疫应答的最新研究发表在国际学术期刊Cell上。同期发表的还有另外两篇关于基因和环境如何影响免疫应答的研究。这些研究是人类功能基因组学计划（HFGP）的一部分。

我们都知道有些人比其他人更易受到感染；有些人会患自身免疫疾病，而其他人却不会。研究人员希望通过研究发现基因，环境因素以及肠道菌群如何影响免疫系统，如何影响人们对疾病的易感性以及如何影响免疫系统对不同病原体的应答。

在这项关于肠道菌群与免疫应答关系的研究中，研究人员分析了500名健康参与者的血液和粪便样本，希望找到对病原体免疫应答的个体差异，肠道菌群的差异以及这两个因素之间如何产生相互影响。来自每个参与者的免疫细胞都暴露于三种细菌刺激物——共生细菌B.fragilis，常见病原体S.aureus和E.coli产生的一种毒性物质——还有两种念珠菌属真菌。它们的应答情况通过细胞因子的产生情况得到反映。通过研究参与者的免疫应答与微生物群体之间的可能关系，研究人员发现了微生物群体及其功能与免疫应答之间相互作用的清晰模式。其中一些相互作用依赖于特定病原体，也有一些依赖于细胞因子，还有的相互作用同时依赖于两者。

【5】Science：揭秘基因和肠道菌群相互作用引发炎性肠病的分子机制

doi：10.1126/science.aad9948

近日，刊登在国际杂志Science上的一项研究报告中，来自美国的一组研究人员通过研究发现了人类机体中两种缺陷性基因和一类有益细菌释放的信息及肠易激综合征之间的关联，文章中研究者利用小鼠、离体人类细胞及人类肠道中的脆弱拟杆菌进行研究。

此前研究中研究者发现，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）是机体的一种有益菌群，其带来的益处远大于对机体的损伤，其他研究人员发现，克罗恩病患者机体中缺失两种名为NOD2和ATG16L1的基因，这两个基因的缺失会诱发机体肠道发生炎症，研究者目前并不清楚这种缺失的基因如何诱发疾病的发生，但在本文中研究者就取得了突破性的进展。

这项研究中，研究人员通过对小鼠进行遗传改造使其携带人类缺失的NOD2和ATG16L1基因，随后研究者仔细观察小鼠机体的变化，研究者表示，当将脆弱拟杆菌引入到没有缺陷性基因的小鼠肠道中后，该细菌实际上可以帮助抑制和克罗恩病及肠易激综合征患者机体的炎性反应；但实际上研究者发现这种细菌会释放特殊的外膜囊泡结构（OMVs），而这些囊泡结构中就包含有可以抑制机体炎性反应的免疫调节分子；在携带NOD2和ATG16L1基因的小鼠机体中，这种免疫调节分子就不会促进免疫系统发挥作用，这就意味着这些缺失性的基因或许可以促进机体肠道的炎性问题。

【6】Nat Commun：突破性研究！免疫系统如何利用肠道细菌来控制机体葡萄糖代谢

doi：10.1038/ncomms13329

发表在Nature Communications杂志上的一篇研究报告中，来自俄勒冈州立大学等机构的研究人员通过研究发现了机体免疫系统、肠道菌群以及葡萄糖代谢三者之间的重要关联，三者之间的串扰及相互作用如果没有得到及时纠正的话，就会诱发个体患2型糖尿病以及代谢性综合征。

研究者指出，深入理解上述系统或许就能够帮助开发出新型的益生菌疗法来治疗糖尿病和其它疾病；而且消化道中名为Akkermansia muciniphila的细菌能够帮助调节机体的葡萄糖代谢；该细菌的功能非常重要，因为其经过了数百万年的进化已经具有了在人类和小鼠机体中发挥类似功能的角色。

Natalia Shulzhenko教授认为，如今我们在生物学研究中发现多个系统间都存在互联和串扰的机制，这对于进一步探索生物学机制提供了很好的思路；如今很多研究都发现机体的免疫系统和其它代谢性疾病之间存在一定的关联，当然这就顺势衍生出了一个新的学科—免疫代谢学，通过不断进化，包括人类在内的哺乳动物都进化出了功能性的系统来彼此互相交流，而在这其中微生物就是其中不可缺少的部分。此前研究者们通过研究发现，一种名为IFN-y的免疫介导蛋白能够影响机体葡萄糖代谢的正常功能，同时IFN-y还能够帮助抵御机体多种病原体的入侵和感染性疾病的发生，但当其水平降低时就会明显改善机体葡萄糖的代谢，然而这其中所涉及的机制目前研究者并不清楚。

【7】Nature：突破性进展！揭秘双胞胎肠道微生物群落和肠道免疫力发育的关联

doi：10.1038/nature17940

近日，来自华盛顿大学医学院的研究人员对双胞胎从出生到2岁时进行研究发现，双胞胎儿童机体中肠道免疫系统的发育同肠道中数以万亿的微生物菌群的发育是同步的，相关研究刊登于国际著名杂志Nature上，该研究或为理解婴幼儿机体的健康生长发育提供一定思路，同时也为阐明多种机体免疫障碍，比如炎性肠病、食物过敏等疾病的发病机制提供研究基础。

文章中，研究者对来自圣路易斯市都会区的40对健康的双胞胎进行研究，同时研究人员也收集了来自无菌小鼠的研究数据（无菌小鼠体内缺少肠道微生物），研究人员将双胞胎机体中的肠道微生物输入到无菌小鼠机体中；研究人员还分析了年龄、遗传特性、饮食及其它环境因子对机体肠道免疫系统及微生物群落的影响效应，比如婴儿的出生方式（顺产还是剖腹产）。

【8】Science：肠道微生物竟然影响癌症免疫治疗效果？！

DOI：10.1126/science.aac4255

检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药物，对癌症的治疗具有显著的疗效。然而一些临床结果表明该类药物对一部分病人并没有效果。最近两篇研究文章对此内在的机理进行了阐释。作者们认为这部分病人体内的微生物种群存在异常，因而不能正常地产生免疫反应。

这两项研究第一次将免疫检查点抑制剂与肠道的菌群联系起来。正常情况下，免疫细胞表面的一些受体能够限制其对自体组织进行杀伤。然而肿瘤组织同样能够激活这些受体，导致特异性的免疫细胞无法对其进行识别与杀伤。像ipilimumab等免疫检查点抑制剂则能够通过阻止肿瘤细胞对这些受体的激活而维持免疫细胞的活性。

这项新的研究能够改变医生用药的方式。“这两篇文章证明了微生物能够影响治疗效果”，来自NIH的过敏与传染病研究所的免疫学家Yasmine Belkaid说到。过去研究者们经常专注于寻找患者基因组中的的突变，并以此解释为何免疫检查点抑制剂药物治疗效果存在个体差异。而如今的这两篇研究指出除基因组之外，微生物可能也有同样的影响。

【9】JEM：肠道细菌或会耗尽T细胞引起细菌性感染的复发

doi：10.1084/jem.20140039

近日，来自瑞士的科学家通过研究表示，在罕见遗传病患者的机体中，其脆弱的肠道或许会削弱机体抵御细菌感染的免疫细胞的功能，相关研究成果刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上，该研究或许会揭示为何罕见遗传病患者会不断遭受细菌感染的复发病。

患普通可变性免疫缺陷症(CVID)的病人由于其机体免疫细胞功能缺损，因此其总会引发复发性的细菌感染，但是尽管其机体免疫细胞缺陷，CVID患者仍然很少患病毒性感染疾病，研究者在文章中揭示，患者血液中抵御细菌的T细胞会表现出耗尽功能的迹象，但是抵御病毒感染的T细胞却是完好无损的，因此CVID患者往往很少被病毒感染。

【10】宝宝的免疫力好不好，妈妈的肠道微生物是关键！

DOI： 10.1126/science.aad2571

大家最近有没有去公园踏青赏花呀？厚重的冬天终于过去了，天气一转暖，户外的花也都开了，但是对于花粉过敏的朋友们来说，“满园春色”恐怕没有听起来那么美好。

春天是个过敏高发的季节，说起过敏，大家可能都知道，这是一种免疫系统疾病，而免疫系统是人体内的“堤坝”，我们生病与痊愈几乎都离不开它。

一直以来，科研人员们都认为，从我们出生开始，我们自身的肠道微生物就在一点一点塑造我们的免疫系统。但是，前不久一篇发表在《科学》杂志上的文章毫不客气地对这一传统观点发起了挑战。这些厉害的科学家们来自于瑞士伯尔尼大学，他们发现如果在鼠妈妈的肠道内涂抹些细菌，这对新出生小鼠的先天性免疫系统会有一定的影响。

实验选用的细菌是微生物界大家都很熟悉的“老朋友”——大肠杆菌E.coli，不同的是，实验人员赋予了它神奇的“自动消失功能”，在植入鼠妈妈肠道内后，E.coli会逐渐减少并在子代小鼠出生前消失，这样就能保证子代小鼠出生的时候是无菌状态。相应的对照组是始终保持无菌状态的鼠妈妈生产的小鼠，对比之后发现实验组小鼠的肠道中有更多的先天性淋巴细胞和单核细胞，这两种细胞是先天性免疫系统中得力的“杀手”。