Science：新型分子开关型CAR-T系统，助力精准免疫治疗

9月24日，发表在《科学》杂志上的一项研究中，加州大学旧金山分校的研究员设计出一个能够严格控制T细胞行为的“分子开关”；这一突破成果有望解决T细胞治疗严重副作用的重大障碍。

在过去的二十年里，科学家一直致力于细胞疗法的研究，这是癌症免疫疗法中一个非常热门的分支；其中以CAR-T疗法最为著名。该疗法对多种类型的化学疗法抵抗的白血病有显著的治疗效果。然而，CAR-T疗法也会导致严重的副作用，可能需要在重症监护病房进行监控。有一些病人在回输了CAR-T细胞或者其它形式的工程T细胞后，导致了死亡。

论文的资深作者 Wendell Lim教授说：“T细胞是真正强大的野兽，当它们被激活后会有致命的风险。因此，我们需要一个远程控制系统来控制这些工程T细胞在体内的作用。”

颠覆常规研究思路，开发“分子开关（ON-switch）”CAR-T系统

一些科学家是通过设计开发“自杀开关”来解决这个问题，即在副作用变得太危险的时候启动自杀机制，杀死CAR-T细胞。Lim说：“这就像杀死自己的士兵一样。这个过程也是要完全终止复杂且昂贵的治疗。”在这项研究中，科学家们采用了完全相反的方法，创建了一种新型的CAR-T细胞，这种细胞一开始处于默认关闭的状态。

像传统的CAR-T细胞一样，这种新型的T细胞会靶向癌细胞并与之相互作用；然而，除非使用了特别设计的药物，否则这些细胞将不会发动任何的免疫攻击。这种控制药物是CAR-T细胞所含组件的化学桥，负责细胞的激活；当药物不存在时，T细胞恢复到关闭状态。

科研人员用显微镜记录这一研究结果。实验室的培养皿中有一种能够表达CD19蛋白的细胞，这种蛋白是癌细胞的特征蛋白；新型的工程T细胞快速的向这种细胞移动，抓住它后，却不采取任何的行动。但是当控制药物加入到培养皿中后，表达CD19的细胞会一个接一个被T细胞杀死。

相同的结果也发生在移植了白血病细胞的小鼠模型中。这些癌细胞只有在使用了控制药物后才会被Lim研究小组的新型CAR-T细胞有效地清除。研究人员开发的这款基于药物的远程控制系统不仅仅能够切换CAR-T细胞“开”和“关”的状态；更像一个变阻器，即通过控制药物的不同剂量精确调节T细胞免疫活动的水平。这些不同的能力将可用于解决CAR-T细胞治疗的副作用。

两大优势实现细胞免疫疗法的精准治疗

1.激活时间可控制

CAR-T细胞治疗是指从患者的血液中分离出T细胞，再通过基因工程手段使T细胞携带能够靶向患者肿瘤的CARs，然后再回输到血液中。一旦CAR-T细胞进入体内，除了直接攻击肿瘤外，它还会释放一些细胞因子，招募额外的T细胞来对抗肿瘤。

回输到血液中的CAR-T细胞到达身体预定的部分之前，它会经过心脏和肺，从而对这些器官造成伤害。Lim研究小组开发的这种可远程控制的CAR-T细胞让医生能够控制T细胞的活性状态，如等到心脏和肺所受的副作用很小时，再激活T细胞的活性。

2.药物剂量可控制

事实上，就算CAR-T细胞只攻击正确的靶标（癌细胞），副作用还是会发生。在肿瘤溶解综合症中，大量的肿瘤细胞快速、连续的死亡会释放出身体不能承受的毒性物质。另一种副作用被称为“细胞因子风暴”；这种危及生命的恶性循环会招募无数的T细胞到癌症部位，这些新来的T细胞又会释放自己的细胞因子。

现在，通过这种新型的CAR-T系统，医生可以通过使用合适的控制药物剂量调节免疫反应的水平，从而精确管理副作用，满足不同病人的个体化需求。

Lim强调，在目前的实验中，控制药物的半衰期对临床应用来说还太短。不过，他相信，该研究为CAR-T细胞远程控制的实践提供了基础。此外，除了用药物作为CAR-T的远程开关外，研究人员还在寻找其它可以应用到该领域的技术，比如光等。