发现！胎儿宫内暴露双酚A导致男童自闭症风险升高的可能机制

母亲孕期过多接触双酚 A（BPA）会增加男童患自闭症谱系障碍（ASD）的风险，最新研究表明这可能是大脑发育的关键酶——脑芳香化酶受到干扰所致。

很多婴幼儿用品，特别是奶瓶、奶嘴、水杯等用品上，都会标注“不含双酚 A （BPA）”，这是因为BPA 可能对胎儿、婴幼儿和儿童的大脑和前列腺健康产生影响，还可能影响儿童的行为。甚至有研究表明，胎儿宫内BPA暴露也会增加出生后患自闭症的风险。近日发表于Nature Communication的一项研究报告，BPA可沉默脑芳香化酶，该酶由CYP19A1编码，能将神经雄激素转化为神经雌激素，对男性胎儿大脑发育尤为重要。

研究人员分析了澳大利亚 1067 名婴儿的数据。7-11岁时，43名儿童被确诊为自闭症，在2岁时进行了儿童行为检查表（CBCL）评估的儿童中，249名的自闭症系列问题得分高于中位数。

研究人员根据与较低雌激素水平相关的5种单核苷酸多态性，建立了芳香化酶活性相关CYP19A1基因评分。595名儿童有出生前BPA暴露和CBCL数据，其中携带3种及以上变异者被归为 "芳香化酶活性低"，其余儿童被归类为 "活性高"。

回归分析显示，芳香化酶活性低且出生前BPA暴露量高（四分位数高值> 2.18 µg/L）的男孩在 2 岁时出现自闭症症状的概率是正常儿童的 3.5 倍（OR：3.56；95%CI：1.13-11.22）。芳香化酶活性低的男孩在9岁时被确诊为自闭症的概率升高6倍（OR：6.24；95% CI：1.02-38.26）。

出生前BPA暴露与自闭症的关系，按出生时性别和芳香化酶活性分层

研究人员还发现，较高的BPA水平预示着脐带血中CYP19A1大脑启动子PI.f区域的甲基化程度较高（P= 0.009）。

研究人员还使用了美国哥伦比亚儿童健康研究中心母亲和新生儿队列的数据重复了上述研究，同样观察到BPA 水平与芳香化酶脑启动子 PI.f 的高甲基化相关（P=0.0089）。芳香化酶基因的过甲基化介导了BPA对脑源性神经营养因子超甲基化的作用（P = 0.001），这一点在两个队列中都得到了证实。

为验证研究结果，研究人员对人类神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞系进行了研究，发现在BPA 浓度为 50 µg/L 的情况下，芳香化酶蛋白水平降低了一半以上（P =0.01）。

此外，小鼠研究表明，胎儿期（妊娠中期）暴露于BPA 50 µg/L 的雄性小鼠和芳香化酶基因敲除的雄心小鼠（而非雌性小鼠）会出现社交行为障碍，如与陌生小鼠互动，以及大脑结构和功能变化。

10HDA是一种雌激素脂肪酸，具有雌激素调节活性，推测能抵消BPA对对细胞内雌激素信号转导的影响。故而，研究人员给有宫内BPA暴露的 3 周龄幼鼠注射10HDA ，发现治疗后小鼠的社会交往能力有了显著改善，停药后这一效果消失，但继续注射仍有改善作用。

总之，该研究首次描述了自闭症与BPA之间联系的生物学途径，BPA可抑制芳香化酶在体外和体内的表达，产前暴露于BPA 与大脑芳香化酶功能受损以及男性 ASD 相关行为和大脑异常有关，而产后予以10HDA 有逆转ASD的作用。

然而，也有观点认为这项研究的证据并不够强。首先该队列仅通过检测孕36周时的尿液BPA水平来判断胎儿期有无BPA暴露，不足以反映母体和胎儿以及婴儿出生后的BPA暴露情况。研究中涉及的BPA浓度高于绝大多数情况下可能接触到的水平，而且在动物实验中，小鼠是通过静脉注射而暴露于BPA的，这与人类的BPA暴露情况差异很大（一般通过食物和饮料接触到BPA，真正进入到血液的有效剂量较低）。因此还需要在更大样本队列中开展进一步研究，检测整个孕期母体BPA及其他可能化学物质，以确定是否存在这种联系。