饮食因素影响结直肠癌发生的研究进展

结直肠癌 (CRC) 是全世界范围内发病率仅次于肺癌和乳腺癌的第三大肿瘤。根据全球肿瘤流行病统计数据 (GLOBOCAN) 统计，每年世界范围内有约 600 000 人死于 CRC，使其成为全球致死率第四的肿瘤。

尽管既往我国该病的发生率远低于西方发达国家，然近 40 年来，随着经济的突飞猛进、国民生活习惯和饮食结构的改变及老龄化进程的加快，我国 CRC 的发病率和病死率呈明显上升趋势。CRC 已成为危害我国居民健康的主要恶性肿瘤之一，给社会经济及医疗事业带来了沉重的负担。

结直肠癌多为散发，其中 70% -90% 的结直肠癌与饮食因素相关。大量移民流行病学和病因学研究认为，东西方结直肠癌发病率的差异主要是源于饮食营养因素。因此，饮食最优化将有利于防治大多数结直肠癌的发生。

一、红肉及肉制品

红肉及肉制品在 CRC 发病中的作用已被肯定。2011 年的 1 份荟萃分析汇总了 1966 年至 2011 年 3 月的所有前瞻性队列研究，表明红肉及肉制品可提升 CRC 风险，且该作用存在剂量效应，即每增加 100g/d 的红肉摄人将增加 29% 的 CRC 发生风险，而每增加 50g/d 的肉制品摄人将提升 21% 的患病概率，其中男性中该相关性尤其显著。

因此，世界癌症研究基金会 - 美国癌症研究会 (WCRF-AICR) 建议每周红肉的食用量不应超过 500 g，同时避免食用腌制及熏制的肉类。肉类导致 CRC 发生的原因，大致可归结于下述因素。

1．动物源性脂肪：由 130 000 人参与的大型研究显示，低动物源性脂肪摄人能降低 20% 的 CRC 发生风险。同时动物源性脂肪摄人与 CRC 发生率可能存在剂量效应。我国亦有报道：结肠癌组脂肪摄取量显著高于对照组，在调整可疑混杂因素的影响后，高脂肪摄取量显著增加 CRC 的发病风险。

饱和脂肪的致癌作用可能是通过脂肪酸及其他氧化产物产生的。脂肪摄入量的增加导致胆固醇和胆汁酸生成增多，二者进入大肠腔内后，以厌氧菌为主的大肠菌群可将其转变氧化胆汁酸等代谢产物，在体内转化为致癌物质，如脱氧胆酸和石胆酸等，从而对大肠隐窝上皮细胞产生细胞毒作用，并造成不可修复的 DNA 损伤。

脂肪酸，尤其在其离子状态下，能够通过产生前列腺素 E2 引起肠道炎症反应，诱导并活化鸟氨酸脱羧酶，并改变肠道菌群的组成，使摄人的脂肪更易形成脱氧胆酸等氧化致癌物质，并能引起大肠黏膜非特异性损伤和上皮细胞增生，诱发 CRC。

脂肪代谢还可能产生游离胺、苯酚，损伤肠道黏膜，但是上述物质与 CRC 的关系尚缺乏明确的证据支持。除外饱和脂肪酸，高脂肪饮食还能导致肥胖，从而产生胰岛素抵抗，并使血液成分产生诸多改变。而糖尿病和肥胖是 CRC 发生的独立危险因素。

2．血红素：很多流行病学及动物实验均表明，红肉中的亚铁血红素摄入量增加将提升罹患结肠癌的概率。其可能的机制为，亚铁血红素通过血红素加氧酶产生了双氧水，从而引发了 DNA 损伤以及结肠上皮细胞的增殖异常。此外，血红蛋白可通过产生血红素，增强脂肪酸本身及亚硝基的损害作用。

3．毒性物质：红肉和肉制品都富含亚硝基化合物，从而会对 DNA 造成损伤，且高温烹制的红肉，会产生大量可致细胞变异的杂环氨基酸，也能够改变胆汁酸的正常合成分泌，并使肠道菌群分布发生变化，造成肿瘤易生的环境。

二、纤维素及总碳水化合物

WCRF-AICR 已将纤维素正式确认为 CRC 发生的影响因素，并认为每天食用 10 g 膳食纤维将降低 CRC 发生率 10%。欧洲大型流行病学研究表明膳食纤维的摄入与大肠癌的发病呈负相关，且与膳食纤维的来源无关。膳食纤维可以增加排便次数及排便量，并能与某些大分子营养物质结合，从而在减少粪便积蓄时间的同时减少肠腔与致癌物质的接触时间及接触量。

同时，纤维素能增加β氧化及脂质直接生成途径中的代谢关键酶，如甘油三酯脂肪酶、乙酰辅酶 A 羧化酶、脂肪酸合成酶等，从而降低血脂，减少胆固醇合成并增加胆汁中胆固醇的排泄。纤维素还在免疫系统及炎症控制方面起到积极作用，并能改变肠道菌群，从多方面改变了宿主的代谢，包括增加胆汁酸的解离，产生更多短链脂肪酸。

但不得不指出，富含纤维素的水果、蔬菜及豆类等常伴有其他多种可能的抑癌物质，这可能影响对纤维素单一因素的研究结果。此外，不同类型及来源的纤维素也可能存在不同的作用效果。

总碳水化合物是否是 CRC 发生的危险因素，目前尚无统一结论。研究结果的不确定性可能与碳水化合物的种类及摄人量相关，目前尚不能确定不同的碳水化合物种类对于 CRC 的发生率是否有不同影响。此外，碳水化合物可提升血糖及血 C 肽水平，因而可能提高结直肠癌的发生率。
三、饮品

1．饮酒：有不少观察性研究表明，过量饮酒将明显提高 CRC 的发病率，且在男性中相关性更强。有荟萃分析显示，中度饮酒（>1 -4 杯 /d）和大量饮酒（>4 杯 /d）相对于非饮酒者或是偶尔饮酒者，将分别提高 CRC 发生率 21% 和 52%；而在女性中，中度饮酒仅增加 8% 的 CRC 发病率。

这可能与不同性别间平均饮酒量差异相关，也可能因为男女在酒精代谢方面确实存在差异。酒精诱发 CRC 形成可能借由以下途径：(1) 乙醇会先被氧化成乙醛，从而形成一些 DNA 加合物，并导致基因毒性；(2) 长期接触酒精会增加体内活性氧化产物含量，后者可抑制解毒相关酶，并通过其他途径产生次级氧化活性产物，从而作用于 DNA 和关键蛋白；(3) 乙醇代谢会消耗体内的四氢叶酸酯，且过量的酒精会导致细胞的低甲基化。

可以说，酒精和 CRC 发病率受到食物中甲基供体含量的影响。高酒精摄人伴随低甲基饮食，较单纯高酒精摄人人群更易罹患 CRC。这也侧面印证了酒精通过表观遗传改变导致肿瘤发生的假说。但目前还缺乏以甲基供体、性别和酒精摄人为联合危险因素的研究。

2．奶制品及钙：牛奶被认为可降低以结肠癌为主的 CRC 发病率。近期有荟萃分析显示，每天摄人 400 9 奶制品的人群中结肠癌发生的 RR 为 0.83(95% CI:O. 78 -0. 88)。上述作用在男、女性中均存在。牛奶摄人与结肠癌发生率有非线性的负相关，并且在摄入量最高组，其保护作用最为明显。奶制品主要通过钙而产生保护作用。

近年的 1 篇包含 3 个随机队列研究的荟萃分析中，Carroll 等发现不论是否合并食用其他微量营养素，每天摄入 1 200 -2 000 mg 的钙将使有结直肠息肉史的患者降低 20% 结直肠腺瘤的发生风险。该研究同时显示，钙摄入能延缓腺瘤发展。然而在没有 CRC 发生额外风险的人群中，没有证据显示补充钙能提供明显的益处：这也可能与低危险人群往往本身不缺乏钙相关。
目前推测钙在 CRC 发病中的保护作用可能源白以下方面：(1) 钙能够与次级胆酸以及离子化的脂肪酸结合，形成惰性物质，减少后二者与肠腔的接触，并起到抗炎作用；(2) 直接作用于细胞周期，减少细胞增殖，促进细胞分化，促进异变细胞凋亡。综上所述，低钙摄入者及 CRC 高危人群，应通过食用低饱和脂肪酸含量的奶制品，如低脂牛奶、奶酪或酸奶，以增加钙摄人。
3．咖啡：咖啡可降低 CRC 风险，但在现有的各研究结果中，其作用的力度差距很大。有研究表明，仅当调整吸烟及饮酒因素后，咖啡才在每天饮用 4 杯以上的女性中有微弱的保护作用；而另有报道则显示，咖啡对于 CRC 的发生呈明显负相关。一般认为咖啡因是 CRC 预防作用中的关键物质。

它能与机体内抗肿瘤细胞因子相互作用，从而能抑制肿瘤细胞 DNA 合成、抑制 DNA 潜在致死性修复、释放 G2 阻遏等，并由此降低肿瘤发病率。而咖啡中的绿原酸及消化纤维（包括类黑精），能增加结肠动力，维持肠腔抗氧化状态。

结合其他相关物质，咖啡能够防止细胞变异，抗氧化，减少胆汁酸分泌入结肠，并能通过咖啡醇及咖啡白酯消除多种致癌物质。咖啡还能影响肠道功能，如改变肠道菌群、排便习惯、维持肠腔内还原性环境。

四、维生素及微量营养物质

1．维生素 D：在纬度高、维生素 D 水平相对偏低的地区，结直肠癌常常高发，这从侧面印证了维生素 D 对于 CRC 的预防作用。维生素 D 可通过细胞信号传导途径及基因转录调解起到抗异常增殖和促进分化的作用。现对于维生素 D 的 CRC 预防作用基本达到共识，但是最佳的补充剂量仍缺乏相关数据支持。目前关于维生素 D 的剂效作用有待更多研究进一步探索。

2．叶酸：叶酸的保护作用最早是在一大型前瞻性队列研究中发现的。根据目前研究结果，似只有食物中的叶酸才与结直肠肿瘤存在关系，而且相关研究证据并不充足。此外，叶酸的作用是和其他甲基供体（如蛋氨酸）以及甲基消耗物质（如酒精）等相关的。因此，叶酸的单独作用往往很难研究。

叶酸盐和叶酸都在内源性代谢中转化为 5- 甲基四氢叶酸，后者进入一碳循环并作为主要的甲基供体为 DNA 核苷酸合成提供原料。DNA 的高甲基化或低甲基化都是癌症发生的早期标志。当叶酸摄入不充足时，容易出现尿嘧啶的错配、DNA 错误修复及表观遗传学变异（如低甲基化）等，引发 DNA 损伤，从而导致结直肠癌变。

近期有分析表明，摄人超过平均量的食物叶酸能降低 8% 的 CRC 发生风险。但也有 3 篇基于随机对照试验的荟萃分析显示，补充叶酸对于结直肠腺瘤没有保护作用，甚至有证据表明叶酸可能导致新生物形成。

因此，有学者推测叶酸在肿瘤形成的不同阶段有不同的作用：在初期缺乏叶酸会增加成癌的风险，而当进入进展期时，过多的叶酸反而会为异常增殖推波助澜。由于叶酸可能存在的双重作用，在什么年龄、怎样的状态下开始补充叶酸，就成为值得探讨的问题。

3．硒：硒的摄人与结肠癌的病死率呈负相关。根据包含 3 个随机对照试验的分析结果显示，硒的最高摄人量组，相比于最低摄人量组，能降低 33% 的结直肠息肉发生率。硒进人人体后会形成含硒代半胱氨酸 (Sec) 的特殊蛋白 SEP，该物质被认为与硒的抗肿瘤作用相关。

SEP 能够通过激活 P53，增强其基因修复功能，保护 DNA 避免氧化损伤，诱导细胞凋亡，并在免疫系统和胰岛素信号传导中均发挥作用。SEP 的氧化还原能力也使它在炎症的发生，尤其是环氧合酶 2 途径中发挥重要的信号传导作用。但服用硒存在副作用，包括增加糖尿病发生率等。因此，目前在不缺乏硒的人群中，并不提倡对其补硒。

五、鱼类饮食

大量摄人鱼肉和 CRC 发生的相关性，既往研究中的结论不一。鱼肉中富含维生素 D3，且富含具有抗炎作用的 n-3 不饱和脂肪酸 (PUFAs)，上述物质在实验室研究中均被证明能预防结直肠癌。

最近有包含 22 个前瞻性研究和 19 个病例对照研究的荟萃分析表明，大量食用鱼肉能降低 CRC 总发生风险 12%(OR：0. 88，95% CI:O.8 -0. 95)，但结果的信度和力度在仅统计前瞻性研究时减弱。因而鱼类饮食可能与 CRC 发生相关，但仍需要更多的证据支持其相关性。

六、多酚及其他

多酚类物质在果蔬及绿茶等饮品中多见。这些化合物能够作用于多种细胞周期特异性蛋白，主要作用于 G1/s 及 G2/M 调控点导致细胞周期捕获和凋亡等，从而调节细胞生长；能在不产生细胞毒性的情况下，经由核转录因子 (NF)-KB、GFR/Ras/MAPK 等途径抑制增殖，同时也能阻止肿瘤相关新生血管生成以及肿瘤转移；此外，多酚类物质存在羟基，使其存在抗炎及抗氧化等作用。

多酚的作用主要在 CRC 的体外细胞株上取得了研究成果，但是人体试验未得到证实。此外，任何可能与炎症通路相关的食物及营养元素，皆可能与 CRC 发生相关。如印度咖喱中的姜黄，蓝色及红色水果中的花青素类化合物等，均被报道可能与 CRC 预防相关。

七、结论与展望

结直肠癌的发生是一个内因与外因结合过程：而相比之下，后者对 CRC 发生发挥着更不容忽视的作用，且更易控制。面对我国 CRC 发病及病死率不断上升，相关医疗及社会资源损失持续增加的今天，本着三级预防的理念，明确 CRC 相关危险因素，提出合理的饮食结构指导，将有利于从源头上减少 CRC 发病风险。

然而，目前饮食因素的相关研究存在诸多局限性，其中包括：(1) 饮食成分一般都是研究对象自己叙述的，容易产生回忆误差；(2) 单一营养物质对于肿瘤的形成作用可能很小，需要大人群标本进行研究才能得出更加可靠的结果：同时食物所含营养物质复杂，相互存在联合作用；
(3) 大型随机对照试验耗费大，一般多为前瞻性队列研究等，这些研究方式容易产生难以控制的偏差等问题；(4) 由于人种、基因、饮食结构、食物添加剂等不同，欧美文献结论可能与我国情况不符：而我国样本量大且设计完善的相关研究明显缺乏。

针对上述问题，必要的人力、物力投入是不能避免的。可在多地、多医院设置多中心联合流行病学调查，设计符合中国国情的统一饮食调查问卷，有计划地完善相关疾病病人资料，并进行后续随访。在实验设计方面，饮食相关因素的分类最好与现实食物大分类相符，以便指导人群调整饮食。

食物含量过少且存在范围不明确的物质，如多酚往往易与其他物质同时存在，难以判明其作用效果有无及强弱，且易出现人群回忆误差。期望今后能从更广、更深的角度对环境因素与 CRC 的关系进行探讨，为积极调整合理的膳食结构、提供正确的生活指导及防治 CRC 发生，提供科学理论支持。

文章摘自《中华医学杂志》2014 年 7 月 8 日第 94 卷第 26 期 P2069 - 2071

文章作者：陈辰 房静远