Nature：癌症细胞异常周期进程与Akt活性联系的新机制

来自哈佛医学院的研究人员在新研究中揭示出了触动Akt激活的一个新型磷酸化事件，并将人类癌症的两个重要标志：Akt活性与细胞周期进程直接联系起来。这些重要的研究成果发表在3月9日的《自然》（Nature）杂志上。

论文的通讯作者是现任哈佛医学院病理系副教授、Beth Israel Deaconess医学中心病理学助理教授的魏文毅博士（Wenyi Wei，音译）。其研究组主要从事癌症基因调控相关研究。 细胞增殖分裂是细胞最基本的生理活动，生长因子、激素及癌基因产物等均可诱导细胞的增殖或抑制细胞的增殖，归根到底均是影响细胞周期的运行。研究表明，细胞周期调控异常与细胞癌变密切相关。失控性的细胞生长与分裂是癌症的一个重要标志。

Akt，亦被称作为Akt蛋白激酶B（PKB），是在如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖转录及细胞迁移等多种细胞过程中起到重要作用的一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。Akt过度激活可导致包括癌症在内的许多病理状况，与癌症不良预后以及化疗或放疗耐受密切相关。以往的研究证实S473和T308位点磷酸化可以激活Akt。目前尚不清楚是否还有进一步的机制导致了Akt完全激活，Akt过度激活是否与细胞周期进程失控之间是否存在直接关联。

在这篇文章中研究人员报告称，发现Akt活性在整个细胞周期上下波动，与Cdt1的丰度呈负相关。并且Akt的这种周期性磷酸化映射出细胞周期进程中cyclin A的表达模式。进一步的机制研究证实，在不同的生理条件下Cdk2/cyclin A或mTORC2使得Akt C-末端S477和T479位点磷酸化，通过增进或功能上补偿S473位点磷酸化，促进了Akt激活。

通过在小鼠嗅球中删除cyclin A2等位基因，研究人员发现其可导致S477/T479磷酸化减少，细胞凋亡增加。值得注意的是，S477D/T479E-Akt1可部分恢复小鼠胚胎干细胞中cyclin A2删除诱导的细胞凋亡，这表明cyclin A2在控制Akt激活中发挥了重要的生理学作用。

通过另外的一些实验，研究人员还证实Akt尾部磷酸化触动Akt激活促进了Akt的致癌功能。除了稳定Akt，Akt尾部磷酸化有可能通过改变Akt激酶动力学加速了激酶反应。此外，Akt尾部磷酸化激活Akt，还可提高Skp2或FOXO磷酸化，分别进一步促进细胞周期进程，或是导致了化疗耐受。

这些研究结果表明，Akt S477/T479磷酸化是Akt激活机制的一个重要层面，其调控了Akt的生理功能，由此揭示出了癌症中联系异常细胞周期进程与Akt过度激活的一个新机制。

原始出处：

Pengda Liu,  Michael Begley,  Wojciech Michowski,  Hiroyuki Inuzuka, Miriam Ginzberg, Daming Gao,  Peiling Tsou, Wenjian Gan,  Antonella Papa, Byeong Mo Kim, Lixin Wan, Amrik Singh,  Bo Zhai,  Min Yuan, Zhiwei Wang, Steven P. Gygi, Tae Ho Lee,  Kun-Ping Lu, Alex Toker,  Pier Paolo Pandolfi, John M. Asara,  Marc W. Kirschner,  Piotr Sicinski,  Lewis Cantley & Wenyi Wei.Cell-cycle-regulated activation of Akt kinase by phosphorylation at its carboxyl terminus.Nature 09 March 2014 doi:10.1038/nature13079