NEJM：Olpasiran治疗高脂蛋白A水平的动脉粥样硬化性心血管疾病

脂蛋白A和B是血浆中载脂蛋白的两种类型，其中脂蛋白A主要分布在高密度脂蛋白中，脂蛋白B主要存在于低密度脂蛋白中。过去30年的大量流行病学研究表明，较高的循环脂蛋白A浓度与动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加相关，同时脂蛋白A也是动脉粥样硬化和钙化性瓣膜主动脉狭窄的重要风险因素，但目前尚无有效的药物疗法可大幅降低脂蛋白A浓度。

脂蛋白A的血浆浓度主要由基因决定（约70-≥90%），其表达受载脂蛋白A基因（LPA）控制。Olpasiran是一种小干扰RNA，可减少肝脏中脂蛋白A的合成。在先前的I期临床试验中，9mg剂量下，Olpasiran可使循环脂蛋白A浓度降低90%以上，且效果持续3至6个月。近日研究人员开展OCEAN(a)-DOSE研究，评估不同剂量Olpasiran对高脂蛋白A患者的临床疗效。

OCEAN(a)-DOSE研究是II期、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量试验，确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病且脂蛋白A浓度超过150nmol/l的患者参与。患者随机接受四个剂量Olpasiran（每12周10mg，每12周75 mg，每12周225 mg，或每24周225mg）或安慰剂，皮下注射。研究的主要终点是从基线到第36周的脂蛋白A浓度变化。

281名患者参与研究，基线平均脂蛋白A浓度为260.3 nmol/l，平均低密度脂蛋白胆固醇浓度为67.5 mg/dl。基线时，88%的患者正在接受他汀类药物治疗，52%的患者服用依泽麦布，23%的患者使用PCSK9抑制剂。在36周时，安慰剂组脂蛋白A平均浓度增加了3.6%，而Olpasiran治疗组脂蛋白A浓度显著下降，且呈现剂量依赖性：与安慰剂相比，每12周10mg、75 mg、225 mg以及每24周225mg组，脂蛋白A水平变化为-70.5%， −97.4%，-101.1%以及-100.5%。组间不良事件率相似，Olpasiran最常见的不良事件是注射部位疼痛。

II期临床研究结果表明，Olpasiran可显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者的脂蛋白A浓度。

原文出处：

Michelle L. O’Donoghue et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease，N Engl J Med，November 6, 2022.