重磅！陆舜教授最新研究：奥希替尼显著延长NSCLC患者的PFS！

2024年6月3日，上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授在《新英格兰医学杂志》发表题为“Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC”的最新临床研究结果。LAURA 是一项国际 3 期双盲安慰剂对照试验，旨在评估奥希替尼与安慰剂相比，在不可切除的 III 期 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。结果表明：奥希替尼可显著延长 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切 NSCLC 患者的无进展生存期。

图1 文章封面截图

研究背景

约 20% 至 30% 的 NSCLC 患者在诊断时处于局部晚期 III 期疾病。在这些患者中，60% 至 90% 被认为患有不可切除的疾病。目前，对于不可切除的 III 期 NSCLC，标准治疗方法是同步放化疗，然后对放化疗后无进展的患者进行度伐利尤单抗巩固治疗。

据报道，接受放化疗的不可切除的 III 期 NSCLC 患者中，多达1/3存在表皮生长因子受体（EGFR）突变。目前尚无靶向治疗获批用于不可切除的 III 期 EGFR 突变 NSCLC 患者。既往研究表明，与无 EGFR 突变的患者相比，不可切除的 III 期 EGFR 突变 NSCLC 患者在根治性放化疗后无进展生存期更短或相似，远处转移（包括中枢神经系统（CNS））的发生率更高。值得注意的是，数据表明，EGFR 突变疾病患者发生局部衰竭（原发肿瘤消退失败或肿瘤在原发部位复发）的风险较低。因此，控制全身性微转移性疾病对于改善不可切除的 III 期 EGFR 突变  NSCLC 患者的长期结果至关重要。

尽管免疫检查点抑制剂可为未检测到 EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者提供显著的总体生存获益，但 EGFR 突变 NSCLC 患者并未显示出同样的获益。同样，有限的数据表明，对于不可切除的 III 期 EGFR 突变 NSCLC 患者，使用度伐利尤单抗进行巩固治疗的获益尚不确定。虽然没有关于这些患者的专门前瞻性试验数据，但少数探索性分析和回顾性研究表明，在放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗的患者中，中位无进展生存期为 9.0 至 12.7 个月。

奥希替尼是第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，可强效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏突变和 EGFR p.Thr790Met 耐药突变，对 NSCLC 有效，包括伴有 CNS 转移的患者。奥希替尼是晚期 EGFR 突变 NSCLC 的首选一线治疗药物，并且还获准在此情况下与铂类化疗联合使用。此外，奥希替尼被推荐作为切除后的 IB-IIIA 期 EGFR 突变 NSCLC 的辅助治疗。

试验设计

LAURA 是一项国际 3 期双盲安慰剂对照试验，旨在评估奥希替尼与安慰剂相比，在不可切除的 III 期 EGFR 突变 NSCLC 患者中的疗效和安全性，这些患者在放化疗期间或之后没有疾病进展。

主要入组条件为：年龄至少 18 岁（日本为 20 岁或以上），患有局部晚期、不可切除的 III 期 NSCLC，EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 p.Leu858Arg 点突变（单独或与其他 EGFR 突变一起），世界卫生组织 (WHO) 体能状态评分为 0 或 1 分（评分范围为 0 至 5 分，分数越高，残疾程度越严重）。符合条件的患者在接受随机分组前 6 周内完成了同时或序贯的铂类放化疗，并且在根治性放化疗期间或之后没有研究者评估的疾病进展。

完成放化疗后，患者以 2:1 的比例随机分组，接受每日一次 80 mg 口服奥希替尼或安慰剂治疗，直至通过盲法独立中央审查评估，通过客观放射学确认显示疾病进展（根据实体瘤疗效评估标准 [RECIST]，1.1 版），或直至满足另一项停药标准。

研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、无 CNS 疾病进展的生存期、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、健康相关生活质量和安全性。

试验结果

患者基线数据

从 2018 年 8 月到 2022 年 7 月，共有 216 名患者接受了随机分组。其中，143 例患者被分配接受奥希替尼治疗，73 例患者被分配接受安慰剂治疗。两组患者在基线时的特征总体上是平衡的，尽管奥希替尼组（56%）的 WHO 体能状态评分为 0 的患者百分比高于安慰剂组（42%）。

所有接受随机分组的患者均接受了至少一剂奥希替尼或安慰剂治疗。奥希替尼组有 63 名 (44%) 患者停药，安慰剂组有 66 名 (90%) 患者停药，最常见的原因是疾病进展 (25% vs. 74%) 和不良事件 (13% vs. 7%)。

表1 患者的基线数据

疗效结果

奥希替尼组的 mPFS 为 39.1 个月（95% CI，31.5 -不可计算），安慰剂组为 5.6 个月（95% CI，3.7 - 7.4）。奥希替尼巩固治疗显著改善了 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切NSCLC的PFS，使疾病进展的风险降低了84%（HR，0.16；95% CI，0.10~0.24；P<0.001）。

图2 PFS结果

奥希替尼组在 12 个月和 24 个月时存活且无进展的患者百分比分别为 74%（95% CI，65- 80）和 65%（95% CI，56 - 73），安慰剂组在 12 个月和 24 个月时存活且无进展的患者百分比分别为 22%（95% CI，13 - 32）和 13%（95% CI，6 - 22）。

在所有具有足够事件可供分析的预设亚组中均观察到奥希替尼在无进展生存期方面的优势，风险比范围为 0.16 - 0.48。无论患者的 WHO 体能状态评分如何（通过事后分析评估），都观察到奥希替尼在无进展生存期方面的优势。对于 WHO 体能状态评分为 0 的患者，疾病进展或死亡的风险比为 0.17（95% CI，0.10-0.28），对于 WHO 体能状态评分为 1 的患者，疾病进展或死亡的风险比为 0.34（95% CI，0.20- 0.56）。

图3 亚组分析的PFS结果

奥希替尼组局部进展和远处转移发生率（分别为 21% 和 16%）低于安慰剂组（分别为 48% 和 37%）。奥希替尼组新发病灶发生率（22%）低于安慰剂组（68%），包括新发脑病灶（8% vs. 29%）和新发肺病灶（6% vs. 29%）。

截至数据截止日期，OS 数据尚未成熟（成熟度 20%），奥希替尼组的36个月总生存率为84%（95%CI，75-89），安慰剂组为74%（95%CI，57-85）。总生存期的风险比为0.81（95%CI，0.42-1.56;P=0.53），在本次中期分析中不显著。

奥希替尼组的ORR高于安慰剂组（57% [95% CI，49-66] vs. 33% [95% CI，22-45]；比值比，2.77 [95% CI，1.54-5.08]）。奥希替尼组的mDoR（36.9 个月）长于安慰剂组（6.5 个月）。

图4 ORR和DOR结果

安全性分析

截至数据截止日期，奥希替尼组有 140 例患者（98%）报告了不良事件，安慰剂组有 64 例患者（88%）报告了不良事件。奥希替尼组和安慰剂组最常见的不良事件（无论原因如何）是放射性肺炎（48% vs. 38%）、腹泻（36% vs. 14%）和皮疹（24% vs. 14%）。

奥希替尼组和安慰剂组分别有 50 例患者（35%）和 9 例患者（12%）报告了 3 级或更高级别不良事件，有 55 例患者（38%）和 11 例患者（15%）报告了严重不良事件。奥希替尼组有 3 例患者（2%）发生了致命不良事件（肺炎、肺炎和交通事故），安慰剂组有 2 例患者（3%）发生了致命不良事件（心肌梗死和主动脉瘤破裂）。

总体而言，不良事件导致 80 名接受奥希替尼治疗的患者（56%）和 18 名接受安慰剂治疗的患者（25%）中断剂量，分别有 12 名患者（8%）和 1 名患者（1%）减少剂量，以及分别有 18 名患者（13%）和 4 名患者（5%）停用奥希替尼或安慰剂。

表2 安全性分析

试验结论

对于不可切除的 Ⅲ 期 EGFR 突变 NSCLC 患者中，奥希替尼与安慰剂相比显著延长了无进展生存期，未报告新的安全问题。

参考资料：

Lu S, Kate T, Dong X, et al. Osimertinib after chemoradiotherapy in stage III EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2402614.