Cell Death&Differ：详解肺癌重要负向调节分子—caspase-2
2015-04-10 佚名 生物谷
Caspase-2是caspase家族的一员。众所周知，caspase家族广泛参与了细胞凋亡的信号转导过程，然而caspase-2对于细胞凋亡的影响却并不明显：缺失了caspase-2的小鼠能够正常存活与发育，其体内的细胞也能够发生正常的凋亡现象。最近有一些研究发现caspase-2能够抑制肿瘤的生长，然而这方面的研究却并不充分。P53是一类非常重要的转录因子，它参与了细胞抗压反应的许多事件，而且
Caspase-2是caspase家族的一员。众所周知，caspase家族广泛参与了细胞凋亡的信号转导过程，然而caspase-2对于细胞凋亡的影响却并不明显：缺失了caspase-2的小鼠能够正常存活与发育，其体内的细胞也能够发生正常的凋亡现象。最近有一些研究发现caspase-2能够抑制肿瘤的生长，然而这方面的研究却并不充分。
P53是一类非常重要的转录因子，它参与了细胞抗压反应的许多事件，而且在许多种类型的癌症中P53也是常见的突变基因。P53的缺失能够促进肿瘤的生长。在DNA发生损伤的时候，p53能够激活一种叫做PIDD1的蛋白（p53 induced protein with a death domain 1），这个蛋白质能够进一步与caspase-2结合形成复合体，从而激活caspase-2。之前的研究发现，一类叫做Mdm2的蛋白质（一类p53的调节蛋白）是caspase-2的切割底物。Caspase-2能够切割掉Mdm2的E3-泛素化结构域，从而阻止了Mdm2对p53的降解作用。
最近，来自美国犹他大学的TG Oliver课题组针对caspase-2在一类由Kras突变导致的肺癌中的作用进行了相关研究，结果发表在最近一期的cell death & differenciation杂志上。
首先，作者比较了来自Cancer Genome Atlas公开数据库中肺癌样本中各基因的表达情况，通过比较p53野生型与p53突变型肺癌样本，作者发现caspase-2的表达量在p53野生型中要比p53突变体中低。而Mdm2的表达量则要偏高。这一结果结合它们的作用与选择压力符合逻辑。
然后，作者构建了caspase-2突变小鼠，并通过慢病毒诱导的方式建立了kras突变的小鼠肺癌模型。通过病理切片，作者发现在缺失了caspase-2之后，小鼠的肿瘤增长速度明显快于野生型。这说明caspase-2具有抑制肿瘤恶化的能力。
之后，为了研究caspase-2缺失对于肿瘤细胞耐药性的影响，作者分别向野生型与突变体癌细胞中加入一种叫做cisplatin的抗癌药。结果显示：相比于野生型癌细胞，突变体癌细胞对药物的杀伤性更为敏感。体现在细胞的增殖变慢，凋亡明显等方面。由于caspase-2为p53提供了正反馈调节机制，因此作者认为在突变体癌细胞中p53的水平会有所下降。RT-PCR的实验结果显示的确如此。
最终，作者发现虽然caspase-2缺失后癌细胞对于cisplatin更为敏感，但在药物治疗后，突变体癌细胞相比野生型癌细胞出现更为明显的反弹，体现在快速增殖等方面。通过长期的药物试验，作者发现caspase-2的缺失阻碍了药物长期治疗的效果。
由于最近的另一项研究发现：PIDD1蛋白788位苏氨酸的磷酸化对于其与caspase-2形成有功能的复合体十分关键。因此，对于p53野生型的癌细胞来讲，PIDD的磷酸化以及下游Mdm2的切割对于癌细胞对药物的敏感性十分重要。为了研究PIDD磷酸化对于Mdm2切割的影响，作者通过突变的方式将PIDD1蛋白788位的苏氨酸突变为丙氨酸，时期失去了磷酸化活性。结果显示，相比于野生型，突变体细胞p53的水平明显下降，其抗cisplatin的耐药性也明显下降。
原始出处：
M R Terry1, R Arya1, A Mukhopadhyay1, K C Berrett1, P M Clair1, B Witt2,3, M E Salama2,3, A Bhutkar4 and T G Oliver1.Caspase-2 impacts lung tumorigenesis and chemotherapy response in vivo.Cell Death and Differentiation (2015) 22, 719–730; doi:10.1038/cdd.2014.159; published online 10 October 2014
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#Caspase#
68
#CEL#
47
#caspase-2#
68
#SpA#
65
#Differ#
82
很好的课程
126
#Cell#
41
#Death#
64
#Cas#
51