刘克：FDA对细胞治疗的监管

刘克博士  旅美华人血液和肿瘤专科医师学会（CAHON）成员，现供职于美国食品与药物管理局(FDA)

　　在过去的几十年里，研究者在心脏病学、神经病学、美容学和肿瘤学等不同领域对细胞治疗进行了深入的研究。然而到目前为止，在美国仅有2项细胞治疗获得批准，azficel-T（一种自体细胞学产品，用于改善成年中至重度鼻唇沟皱纹外观）和 sipuleucel-T（一种自体细胞学免疫治疗，用于治疗无症状或轻度症状转移性去势抵抗前列腺癌）。这反映了该研究领域的复杂性和挑战性。

　　基于细胞治疗的风险，在美国，FDA将其纳入监管范围。

　　本文将以FDA相关规定和刊发的指南为基础，对细胞产品的监管范畴及概念、FDA细胞产品监管的基本框架及法规等内容进行讨论。

　　这些内容将适用于所有类型的细胞治疗，包括体细胞、造血干细胞及肿瘤的细胞治疗。但胚胎干细胞治疗不属于本文讨论的范畴。

　　细胞产品所属监管范畴及名词释义

　　HCT/Ps与非HCT/Ps类细胞相关产品

　　细胞产品在分类上属于“人类细胞、组织或基于细胞、组织的产品（HCT/Ps）”，即含有人类细胞或组织，可通过植入、移植、静脉输注等方式转入受者体内的产品。

　　为避免混淆，必须指出的是，很多与细胞治疗相关的产品并不属于HCT/Ps（表1）。

　　区别于其他基于小分子化合物的治疗方式，细胞治疗的流程非常复杂，至少包含3个必要组成：供者、细胞类型和操作系统。

　　所有这些组分都由美国FDA生物制品评价与研究中心（CBER）的细胞、组织和基因治疗办公室进行严格监管。

　　属于HCT/Ps分类监管的产品举例骨、韧带、皮肤、硬脑膜、心脏瓣膜、角膜、外周血干细胞（PBSCs）、脐带血来源前体细胞、经过改造的自体软骨细胞、人工合成基质上的表皮细胞、精子或其他生殖组织不属于HCT/Ps分类监管的产品举例全血、血液成分或血液衍生产品，如白细胞、血小板、凝血因子等（由血液制品相关规定监管）动物来源的细胞、组织或器官干预最小化、作为同源性应用的骨髓

　　HCT/Ps相关重要名词解析

　　干预最小化 干预最小化（minimally manipulated） 是指在细胞的处理过程中，不能改变相关的生理特性（即未经过体外激活、包裹、扩增或基因修饰等）。例如，从外周血干细胞（PBSCs）中筛选CD34+细胞，或利用密度梯度从混合细胞中除去某一类型的细胞等。

　　同源性应用 同源性应用（homologous use） 是指细胞产品在修复、重建、替代或补充受者的细胞或组织时，在受者体内发挥与在供者体内相同的作用。例如，异基因外周血干细胞或脐带血来源前体细胞用于造血重建。在这里，造血干细胞和前体细胞在骨髓抑制后用于造血重建被认为是作用同源性。然而，如果同样的细胞用于心肌修复则不属于作用同源性。在这种情况下，细胞在受者体内并不发挥造血功能，相反，其表现出不同的代谢谱和未知的行为模式。

　　HCT/Ps监管的基本框架

　　细胞治疗监管体系采用分层的模式，即根据已知或可能在受者体内导致毒副反应的危险程度将细胞产品分为低危组和高危组。相对于低危组，高危组需要更严格的监管。

　　评估细胞产品毒副反应危险性的3个主要因素为：① 产品是否为干预最小化（低危）或超过干预最小化（高危）；② 细胞是否为同源性应用（低危）或非同源性应用（高危）；③ 细胞是否与其他成分相结合（高危）。

　　低危组产品根据《公共卫生服务法》（PHS）第361条进行监管；而高危组产品根据PHS第351条进行监管。

　　PHS第361条监管的细胞治疗（361产品）

　　PHS 361产品需要符合以下全部要求：

　　⒈ 制备过程符合干预最小化。

　　⒉ 仅同源性使用。

　　⒊ 未添加水、晶体液或杀菌、保存、存储剂之外的其他任何试剂。

　　⒋ 不产生全身反应，且不依赖活体细胞的代谢过程发挥作用；若产生全身反应或依赖活体细胞的代谢过程发挥作用，则必须是符合作用同源性且用于1、2级亲属的异基因移植或作为生殖应用。

　　例如，用于自体或1、2级亲属异基因移植的、干预最小化的脐带血干细胞或PBSCs（除保存和杀菌剂外，不添加其他任何成分）即为361产品。

　　在这种情况下，细胞产品不需要新药研究申请（IND）监管，但是建立细胞产品的生产体系也需要承担很多责任，并做到：

　　⒈ 必须在FDA注册；

　　⒉必须向FDA提交所生产HCT/Ps的明细；

　　⒊ 必须遵守其他规定确保细胞产品不传播病原体或传染性疾病。

　　FDA通过监察及审计产品批号确保这些生产机构遵守相关规定。

　　PHS第351条监管的细胞治疗（351产品）

　　如果一种细胞产品不符合PHS 361产品的全部要求，则由PHS法案第351条及其他所有相关规定进行监管。

　　产品需要经IND审核以应用于人体。产品生产体系必须符合IND规定确保细胞产品进入人体前的安全性。

　　例如扩增或活化的人体器官来源的细胞或组织（生长因子扩增的胰岛细胞、肝细胞、树突状细胞、T细胞和造血干细胞）；非同源性应用的细胞，如造血干细胞用于心肌修复；经过基因修饰的细胞等均属于351产品。

　　这些细胞产品用于研究用途，必须严格遵守关于生产、产品特性、污染控制、预防传染性疾病播散及其他条件的相关规定。

　　在未获得FDA批准用于治疗之前，制造商必须标注这些产品为研究用，禁止宣传产品的任何疗效或作广告，禁止向患者收取任何产品相关费用。此外，必须由资深研究者在符合伦理学原则的基础上，组织可行的Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期临床试验，确定细胞产品的疗效和安全性。

　　如果试验得到肯定结果，可向FDA提交生物制品许可证申请（BLA）或新药申请（NDA）。只有在申请通过FDA审批后，这些细胞产品方可作为生物制品或药物进入市场。

　　根据IND相关规定，试验期间发生的严重不良反应和死亡事件必须及时向FDA报告。如果FDA发现任何安全隐患，可令临床试验暂缓进行（clinical hold）。由IND监管的所有临床试验必须每年向FDA提交报告，同时，FDA会进行监察和审计。违反规定者可处以严格的民事或刑事处罚。

　　在美国，细胞治疗监管采取基于风险的分层模式，确保细胞产品的安全性和有效性。遵循现行良好组织操作规程（cGTP），现行良好生产规范（cGMP）及临床试验规范（GCP）指南是监管的关键。只有通过良好的行为规范，包括在符合伦理学原则的基础上精心设计临床试验保障患者安全，方可获得有力可靠的数据，造福迫切需要治疗的患者。