总结: 亚临床甲状腺功能减退的危害及治疗

作者：第四军医大学西京医院  姬秋和  蔡靖

目前，关于亚临床甲状腺功能减退（SCH），国内外已出台多部指南，如2013年欧洲甲状腺学会（ETA）《成人亚临床甲状腺功能减退指南》、2014年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》、2012年中华医学会内分泌学分会和围产医学分会《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》及2011年美国甲状腺学会《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》等，对该疾病管理提供了重要临床指导。

一 、成人SCH的危害和治疗

1 诊断标准 

2013年ETA《成人亚临床甲状腺功能减退指南》中的SCH诊断标准是：血清促甲状腺激素（TSH）>参考值上限，血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离T3（FT3）和游离T4（FT4）在参考值范围内。指南根据血清TSH水平，又将SCH分为TSH轻度升高（4.0~10.0 mU/L）和TSH显著升高（>10.0 mU/L）两类。

研究发现，除疲劳外，大多数SCH患者无其他甲状腺功能减退（甲减）的典型症状；而左旋T4（L-T4）替代治疗可显著改善SCH患者疲劳症状。

2 危害 

①精神健康：较年轻SCH患者会出现轻度陈述性记忆、工作记忆和情绪损害；L-T4替代治疗可改善部分患者症状，但其对65岁以上者的治疗优势不明显。

②甲状腺癌：Fiore E等研究发现，SCH能增加乳头状甲状腺癌发生风险，而L-T4治疗使该风险降低。

③肥胖：有研究显示，TSH水平与体重及体重指数（BMI）的增加呈正相关，同时西京医院观察2915例社区人群中，SCH组体脂含量显著高于甲状腺功能正常组。目前尚无L-T4治疗对肥胖相关TSH水平升高影响的随机研究结果。TSH水平随体重减少而恢复正常，提示SCH和肥胖并非因果关系。

④糖尿病：30%的女性1型糖尿病（T1DM）患者会出现SCH和甲状腺抗体升高。T1DM患者应每年检测甲状腺功能。自身免疫性Addison病合并SCH或临床甲减概率为50%。甲减与胰岛素敏感性降低显著相关，其主要机制为细胞膜葡萄糖转运体下调及直接影响胰岛素分泌。SCH可能与胰岛素抵抗和代谢综合征组分相关；对已确诊2型糖尿病（T2DM）者，血糖控制情况改变预示着SCH或其他甲状腺疾病的发生。

⑤血脂紊乱：Canaris GJ等研究发现，TSH与血脂紊乱明显相关。另有研究发现，SCH患者应用L-T4治疗能降低总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

⑥心血管功能：SCH影响心脏功能及心肌结构，亦可影响血管功能和结构。而L-T4治疗能改善大多数心血管功能和结构指标。但鉴于缺少对SCH进行L-T4干预与心血管硬终点关系的随机研究，得出L-T4干预能逆转心血管风险的结论为时尚早。

⑦冠心病：Rodondi N等人的荟萃分析显示，SCH能增加冠心病事件和死亡率，尤其在TSH>10 mU/L人群中。Razvi S等研究发现，L-T4治疗能降低<70岁人群的冠心病事件，而在>70岁人群中效果不显著。

⑧心力衰竭：Biondi B等研究显示，SCH是心力衰竭发展和恶化的独立危险因素。

3 管理和治疗策略 

2013年ETA《成人亚临床甲状腺功能减退指南》列出了SCH管理路径（图1）。

                          图1. 2013年ETA《成人亚临床甲状腺功能减退指南》SCH管理路径

①推荐治疗人群：出现甲减症状的较年轻患者（<65岁，TSH<10 mU/L）；无甲减症状，但TSH较高的较年轻患者（<65岁，TSH>10 mU/L）；甲状腺次全切除术后；伴有甲状腺结节或弥漫性病变。这些SCH应用L-T4能降低TC和LDL-C水平，尤其是TSH>10 mU/L时。

②注意事项：L-T4治疗改善SCH精神症状的证据有限；对TSH<10 mU/L，FT4正常的肥胖患者，没有证据证明L-T4能减轻体重；T1DM患者，每年应监测TSH；T2DM患者出现血糖控制不佳时，应检测TSH。

③SCH的治疗：a. 剂量：每日口服L-T4；无心脏疾病，1.5 μg/kg/d，女性75~100 μg/d，男性100~125 μg/d，部分患者使用小剂量的L-T4亦可达到治疗目标；有心脏疾病，从小剂量（25或50 μg/d）起始，每2~3周增加25 μg/d。b. 方法和目标：晨起空腹或睡前服药；避免影响L-T4吸收的药物干扰，如钙剂、铁剂、质子泵抑制剂（如必须服药，需间隔4小时以上）；服药后每2个月复查TSH并调整剂量；TSH控制目标为0.4~2.5 mU/L。c. 随访：有症状的轻度SCH（TSH<10 mU/L）使用L-T4治疗，达到TSH控制目标后3~4个月，若症状无好转，可逐渐减量停用，进一步检查导致症状的原因；对抗体阴性、无结节、无症状的SCH，若TSH自行恢复至正常，则不需进一步检查；对不推荐用药的持续性SCH，应每半年（前2年）或每年检测甲状腺功能；对用药的SCH，每年至少检测1次甲状腺功能。

④老年SCH治疗：老年SCH的治疗应个体化、循序渐进和密切观察；应建立分年龄段的TSH参考值范围；年龄>70岁SCH的TSH控制目标应放宽至1~5 mU/L；TSH≤10 mU/L的年长患者（>80岁），应采取观察策略，通常避免L-T4治疗。

二 、儿童期SCH的危害和治疗

1 诊断标准

关于儿童期SCH的诊断标准，不同的研究组定义不同，有的研究组将TSH范围界定在5~10 mU/L，有的研究组未界定上限。2014年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》建议，应用第三代检测技术，若1月龄以上的新生儿血清TSH>5 mU/L，可考虑为甲状腺功能异常。

2 危害

①神经心理发育：尽管甲状腺激素对儿童大脑发育至关重要，但目前仍缺乏SCH对3岁以下患儿神经发育影响的研究；3岁以上儿童和青少年，多项研究结论不一致。Tiejian Wu等对30例13~16岁SCH青少年的研究发现其认知功能与对照组无差别。Aijaz NJ等及Ergür AT等的小样本研究显示，SCH儿童注意力较对照组差。

②生长发育：多项研究表明，SCH儿童与对照组儿童的身高无显著差异。

③代谢：研究发现，SCH儿童的肥胖率、TC、LDL-C、BMI高于甲状腺功能正常儿童。对于肥胖患者，TSH位于5~7 mU/L可能是后果，而非真正的甲减，亦不是肥胖的病因。

④高血压：Ittermann T等研究显示，儿童期较高水平的TSH与收缩压及舒张压相关，且增加高血压发生风险。

⑤心血管风险：Brienza C等研究发现，SCH会影响肥胖儿童的心脏舒张和收缩功能。

⑥骨骼健康：Di Mase R等研究发现，SCH儿童在骨密度、生化指标等方面与对照组无显著差异。

3 管理和治疗策略

2014年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》指出，目前尚无足够证据推荐对血清TSH<10 mU/L、FT4和总T4水平正常的SCH患儿进行治疗；不管治疗与否，或何种治疗措施，都必须首先与患儿父母仔细沟通，告知其风险与潜在获益后，再共同决定。

新生儿出生1个月后TSH未恢复正常者，需采取L-T4补充治疗直至3岁；3岁后甲状腺自身抗体阴性的儿童，需定期检测血清TSH和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平，每年1次，如无进展，则延长复查周期；TPOAb或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）升高的患儿，应每6~12个月检测TSH和TPOAb；起始TSH>10 mU/L且未接受治疗时，应缩短复查间隔。

三、妊娠期SCH的危害和治疗

1 诊断标准

2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐的妊娠期SCH诊断标准是：血清TSH>妊娠参考值上限（第97.5百分位数），而血清FT4在参考值范围内（第2.5百分位数~第97.5百分位数）。2011年美国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》将妊娠期SCH定义为血清TSH在2.5~10 mU/L且FT4水平正常。

2 危害

大量研究已显示，SCH可增加妊娠糖尿病、妊娠高血压综合征及先兆子痫的发生风险，显著增加妊娠4~8周的流产率，增加胎盘早剥及早产的发生风险。

目前，妊娠期SCH与后代神经心理发育的关系尚存争议。Pu-Yu Su等研究发现，妊娠期SCH增加婴儿视觉发育不良和神经发育延迟的发生风险。然而，Julvez J等在1643例14个月儿童的研究中并未发现母亲妊娠时较高水平的TSH对后代神经心理发育的影响。

3 管理和治疗策略

2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐，对TPOAb阳性的SCH妊娠女性，推荐给予L-T4治疗；对TPOAb阴性者，指南既不反对也不推荐L-T4治疗。

2014年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》指出，对SCH妊娠女性补充治疗利大于弊，建议孕前或妊娠期出现的SCH患者使用L-T4治疗；对甲状腺功能正常但甲状腺自身抗体阳性的妊娠女性，指南不推荐也不反对治疗。

四、总结

综上可见，SCH对成人、妊娠女性和儿童有不同程度的危害，处理原则亦有所不同。