Ann Neurol：这类神经元在发作性睡病病人脑内严重缺失

2021年1月，荷兰莱顿莱顿大学医学中心神经内科的单凌团队在Ann Neurol杂志发表了题为Reduced Numbers of Corticotropin-Releasing Hormone Neurons in Narcolepsy Type 1的研究，结果发现下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元在发作性睡病病人脑内缺失。

1.什么是发作性睡病？

发作性睡病（narcolepsy）是一种原因不明的慢性睡眠障碍，临床上以不可抗拒的短期睡眠发作为特点，多于儿童或青年期起病。往往伴有猝倒发作、睡眠瘫痪症、睡眠幻觉等其他症状，合称为发作性睡病四联症。发作性睡病一词，由Gelineau于1880年首创，因此本病又称Gelineau综合征。该疾病是由下丘脑中促醒肽/食欲素神经元缺失引起 (Shan L et al. Nature review neurology 2015)。

患病率在众多不同种族和国家进行的调查研究中报道均不同。一项在芬兰进行的队列研究中，13888名同卵和异卵双生个体接受了问卷调查，对所有回答可能有发作性睡病的75人进行临床访视和实验室检查，其中5人进行多导睡眠监测。睡眠监测最后发现三名伴猝倒的发作性睡病，得出患病率0．026%。另一项对4972名英国人群进行电话调查，得出患病率为0．04%。在欧洲五国（英国、德国、意大利、西班牙和葡萄牙）对18980名个体进行一项目前最大范围的调查研究得出发作性睡病的患病率为0．047%，其中病情程度严重的占0．026%，中度的0．021%。中国香港的一项研究报道患病率为0．034%。就目前数据来说，发作性睡病可能在日本较常见，一项基于日本的人群的研究得出患病率0．16%。而在以色列较少见，患病率只有0．02%。但是这两项研究都只使用了问卷和访视形式，而没有使用多导睡眠监测等现代手段来确诊。一项在美国尼苏达州进行的调查研究报道发作性睡病的发病率为1．37/10000/年(男性1．72，女性1．05)，其发病率在20多岁时最高，随后递减。

2 发作性睡病的机制

病因目前未明，但可发现此病跟基因、环境因素及某些中枢神经疾病有关。对可能诱发发作性睡病的环境因素现在知之甚少，文献报道有包括头部外伤、睡眠习惯改变、精神刺激及病毒感染等。而发作性睡病与遗传基因的关系是近年来的研究热点，大约8%-10%的发作性睡病患者具有家族史，患者直系亲属患病的几率为对照组的10-40倍；25%-31%的单卵双生子共患发作性睡病，提示遗传因素在其起病中有重要作用。HLA等位基因DQB1*0602在发作性睡病患者中有很高的阳性率，达88%-100%。

近年来，食欲素（orexin）与发作性睡病的关系令人瞩目，orexin是下丘脑神经元细胞产生的神经肽，在协调睡眠-觉醒周期方面有重要作用，已知有orexin-A和orexin-B两种，以orexin-B与本病的关系密切。有实验表明，orexin基因缺失小鼠出现发作性睡病样睡眠障碍。Nishino等证实，发作性睡病患者脑脊液orexin含量显著偏低，为脑内orexin缺乏发生发作性睡病因果关系提供了证据。在发作性睡病患者死后脑组织内，发现产生orexin的神经元效量明显减少，提示产生orexin的神经元数量的减少与发作性睡病密切相关。 发作性睡病的嗜睡是因orexin 神经元传人中脑背侧缝际核和蓝斑的激活信号减少．使脑桥被盖背外侧部和脚核区（LDT / PPT ）内促觉醒神经元活动减弱，促发异常快速眼动睡眠的神经元抑制减轻，使异常快速眼动期提早或在不适当的状况下出现。另一方面，由于orexin 神经元传至单胺能神经元的激活信号减少，使后者对下丘脑腹外侧视前区（VLPO）神经元的抑制减轻，在不该出现的情况下出现非快速眼动睡眠，伴觉醒度降低。

Peyron 等发现，产生黑色素聚集素（MCH ）的神经元分布于下丘脑外侧部中，与产生orexin的神经元紧密混合在一起，两者之间无重叠。结合发作性睡病与特定的人类白细胞抗原等位基因强烈关联性，Siebold 等推测发作性睡病的发生与下丘脑orexin 神经元受到与DQBI * 0602 限制性T 细胞介导的免疫攻击有关。

综上所述，发作性睡病是一种具有遗传易感性、受到环境因素影响或触发的疾病。发病机制与睡眠结构的功能改变和神经递质功能异常有关。还与DQBI * 0602 限制性T细胞介导的自身免疫反应对下丘脑产生orexin 的神经元的破坏有关。继发性或症状仁发作性睡病多见于脑外伤后、脑干的其他肿瘤、下丘脑的肉芽肿等。

3 发作性睡病分型

4.这项研究发现了什么？

在发作性睡病患者中，我们对可能参与睡眠-觉醒调节有关的其他下丘脑神经元进行了系统地研究。

我们的研究惊讶地发现，除了促醒肽/增食欲素缺乏外，室旁核内促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）阳性神经元也明显的选择性缺失。

3.研究结果可能会对神经病学的实际工作产生怎样的潜在影响？

此意料之外的发现可能为发作性睡病的诊断和治疗干预提供新的靶向目标。

参考文献：

Shan L, Balesar R, Swaab DF, Lammers GJ, Fronczek R. Reduced Numbers of Corticotropin-Releasing Hormone Neurons in Narcolepsy Type 1. Ann Neurol. 2022 Jan 3. doi: 10.1002/ana.26300. Epub ahead of print. PMID: 34981555.

作者简介

单凌，The Marie Sklodowska-Curie leading fellows，研究聚焦于与组胺能神经元有密切联系的促醒肽神经病理和睡眠相关性功能研究。总共发表21篇第一或最后通讯作者文章。近几年在Science Translational Medicine，Annals of Neurology, Brain Behavior and Immunity等国际权威期刊上发表多篇实验论文，并受邀在顶级综述杂志Nature reviews Neurology 和 Trends in neurosciences 上进行本领域的总结。分别获得了欧盟发作性睡病和欧盟组胺研究会青年科学家奖。多项欧盟科研基金评审委员，Tekeda神经疾病治疗医学顾问。

作为第一负责人主持约合人民币5百余万元科研基金。包括荷兰帕金森研究基金，肌萎缩侧索硬化研究基金，欧洲玛丽居里研究基金，美国Brain and behavior foundation (NARSAD) Young Investigator Grant。

实验室网站：

http://lingshancn.weebly.com/