瑞芬太尼诱发痛觉过敏相关受体机制的研究进展

阿片类药物引起的痛觉过敏（opioid-induced hyperalgesia,OIH）是指使用阿片类药物后痛觉阈值降低，对正常的疼痛刺激更加敏感。瑞芬太尼作为超短效阿片类镇痛药，代谢不受肝、肾功能影响，主要由血浆非特异性酯酶水解，具有起效迅速、半衰期短的特性。相比于其他阿片类镇痛药物，瑞芬太尼更容易发生阿片类药物耐受以及痛觉过敏，痛觉过敏的发生率高达16.1%。

瑞芬太尼痛觉过敏的具体机制仍未清楚，可能涉及受体、离子通道、信号通路、细胞因子等多个角度。近年来随着分子生物学技术的广泛应用，瑞芬太尼痛觉过敏的机制研究在受体角度取得了一系列新的进展。本文依据现有研究基础，对近年来瑞芬太尼痛觉过敏机制从受体角度做一综述。

一、瑞芬太尼诱发痛觉过敏的概况

瑞芬太尼作为超短效阿片类镇痛药广泛应用于术中术后镇痛，但会导致患者对于术后疼痛刺激变得敏感、术后疼痛评分增高、术后镇痛药物吗啡等的需求量增加。术中使用瑞芬太尼维持镇痛的患者术后清醒迅速，但可能经受手术损伤导致的疼痛以及瑞芬太尼痛觉过敏导致的额外疼痛体验，使得术后早期镇痛治疗效果欠佳，影响术后患者满意度；镇痛药物的追加又易导致呼吸抑制等并发症，使得术后疼痛治疗变得复杂化。因此，痛觉过敏的发生限制了瑞芬太尼的临床使用。

针对瑞芬太尼痛觉过敏机制的研究可以为这一现象提供有效可行的解决方案。在一项健康志愿者的实验中，瑞芬太尼以0.1 μg/（kg·min）的速度经过60～90 min持续输注后，实验者观察到了机械性痛觉过敏的发生。Guignard等在至少2 h以上的结肠手术中持续输注瑞芬太尼（0.3+/-0.2）μg/（kg·min）后观察到痛觉过敏。

术后痛觉过敏常与术后阿片类药物耐受相混淆，阿片类药物耐受与痛觉过敏均可以表现出对阿片类药物的需求增多。阿片类药物耐受是指由于阿片类的使用而导致药物的效能降低，镇痛效果减低，需要增加药物剂量来维持镇痛效果；痛觉过敏是指患者使用阿片类药物后痛觉阈值降低，对正常疼痛刺激的反应过激，但是在临床上明确的区分二者是困难的。

在高剂量的瑞芬太尼麻醉中，术后早期的高疼痛评分以及增多的阿片类药物需要量可能是由于阿片类药物耐受，随后恢复阶段大量阿片类药物的需要与痛觉过敏相关。一项关于瑞芬太尼痛觉过敏的研究表明：年龄小于16岁、手术持续时间长以及瑞芬太尼的高剂量是导致术后痛觉过敏的危险因素，麻醉方式以及手术部位对于瑞芬太尼痛觉过敏的发生没有影响。

二、瑞芬太尼痛觉过敏的受体机制

术后痛觉过敏的发生机制尚未研究清楚，现有研究从受体角度概括主要有：

1.门控离子通道型受体

（1）N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体

NMDA受体为兴奋性谷氨酸离子通道型受体。NMDA受体亚基的磷酸化与中枢敏化密切相关，大量研究表明NMDA受体功能的改变参与瑞芬太尼痛觉过敏的形成。NMDA受体包含NRl、NR2A-D、NR3A-B七种亚单位，其中NR2B主要分布于与伤害性感受传导密切相关的脊髓背角、边缘系统等处。元元等以1.2μg/（kg·min）泵注瑞芬太尼60 min后测定发现大鼠脊髓总蛋白以及膜蛋白NMDA受体NRl和NR2B亚基表达上调，膜蛋白中NR2B/NR2A增加，提示细胞膜含有NR2B亚基的NMDA受体的增加以及细胞膜NMDA受体亚基组成的改变参与了瑞芬太尼痛觉过敏的形成。NR2B的表达以及磷酸化水平的改变参与瑞芬太尼痛觉过敏的发生，这也提示NMDA受体选择性拮抗剂在拮抗痛觉过敏上可能会更具优势。

首先，NMDA受体被持续刺激后放大神经细胞中的钙信号，并激活胞内Ca2+依赖的蛋白激酶C，激活后的蛋白激酶C作用于NMDA受体，使得NMDA受体活动进一步增强，刺激Ca2+内流，进而又作用于蛋白激酶C，形成正反馈，使伤害性感受信号传入增加，导致痛觉过敏的发生。同时内流的Ca2+也促进NO生成，NO刺激环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）生成，再激活cGMP依赖的蛋白激酶从而产生一系列生物效应参与瑞芬太尼痛觉过敏的形成。

其次，NMDA受体的激活偶联丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）的激活，MAPKs为生物体内重要的信号传导通路，参与痛觉通路及痛觉过敏的调节。p38为MAPKs家族中的一员。脊髓背角p38MAPKs活化可能与瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏有关。

活化后的NMDA受体触发p38MAPKs的级联反应，p38MAPKs磷酸化后通过转录调控炎性因子，使得环氧化酶2、一氧化氮合酶等的合成增加，并且活化磷脂酶A2，促进前列腺素的生成，诱发痛觉过敏。胞外信号调节蛋白激酶（extracellular regulating kinase，ERK）是伤害性刺激诱导NRl亚基磷酸化所必需。

当磷酸化的ERK增加后可以通过调节膜兴奋性和突触后可塑性变化，参与疼痛调制，ERK路径与瑞芬太尼痛觉过敏的相关性同样值得进一步的研究和探讨。NMDA受体有甘氨酸的协同刺激作用（偶联甘氨酸结合部位，甘氨酸结合位点位于NRl），当有甘氨酸结合到选择性甘氨酸结合位点时，可诱发NMDA受体通道电流，增强NMDA受体激动后所产生的上述生理效应。同时研究表明瑞芬太尼制剂可以通过甘氨酸受体激动氯离子通道从而使得脊髓胶质神经细胞超极化。因此推测瑞芬太尼制剂中辅料甘氨酸也可能是术中使用瑞芬太尼导致术后痛觉过敏的部分原因。

（2）a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid，AMPA）受体

AMPA受体同为兴奋性谷氨酸离子通道型受体，大量分布于脊髓背角和背根神经节，介导痛觉信息上传，参与中枢敏化。AMPA受体由GluRl、GluR2、GluR3、GluR4四种亚基组成，其中含有GIuRl亚基的AMPA受体对于Ca2+通透性高，利于兴奋性信号的传递，而含有GluR2亚基的AMPA受体则相反。

李依泽等研究表明脊髓背角膜蛋白含GluRl亚基的AMPA受体在总AMPA受体组成比例增加与大鼠切口痛模型中瑞芬太尼痛觉过敏的形成有关，痛觉过敏发生后脊髓背角总蛋白及膜蛋白含GluRl亚基AMPA受体表达上调，含GluR2亚基AMPA受体表达下调。GluRl亚基表达上调后，可能由于对Ca2+的高通透性从而增加Ca2+内流，通过蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途径，增加伤害性感受信号传入，影响瑞芬太尼痛觉过敏的发生。

（3）α-烟碱（alpha-7 nicotinic acetylcholine，α7-nAChRs）受体

多种烟碱型乙酰胆碱受体亚型表达于疼痛传导通路，Ⅱ7-nAChRs做为烟碱型乙酰胆碱受体的一种亚型，近年来在其介导的胆碱能抗炎通路以及慢性神经性疼痛中被大量研究。Zhang等研究发现选择性激动剂激动它后可能通过抑制促炎因子IL-6、TNF-α以及NR2B的磷酸化而抑制瑞芬太尼术后痛觉过敏。因此尽管被用来治疗精神分裂症以及老年痴呆症患者，其在未来有可能成为一个新的瑞芬太尼痛觉过敏的治疗靶点。

2.G蛋白偶联受体

（1）阿片受体阿片受体为G蛋白偶联受体，在中枢神经系统内至少存在μ、δ、κ、σ四种亚型。阿片类药物作用于其受体后，激活抑制性G蛋白（inhibitory G protein，Gi），抑制腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC），使得环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）减少，抑制Ca2+内流，使乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P物质等神经递质释放减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛效应。阿片受体为双向调节受体，Gi偶联阿片受体表现为抑制效应，Gs偶联阿片受体表现为兴奋效应。瑞芬太尼所导致的术后痛觉过敏可能与阿片受体的功能改变有关。

首先，瑞芬太尼主要激动μ受体，激活Gi，产生镇痛作用，当长时间持续应用瑞芬太尼后，激活了G蛋白转换开关，μ受体功能改变，发生了Gi偶联阿片受体向Gs偶联阿片受体的转化。兴奋性G蛋白被激活后，逆转上述镇痛机制，发生痛觉过敏。地佐辛为阿片受体激动拮抗剂，主要激动κ受体，拮抗部分μ受体。临床研究表明地佐辛可以预防瑞芬太尼痛觉过敏发生。Towett等试验发现痛觉过敏与K受体无关。因此推测地佐辛也是通过拮抗u受体使得Gs蛋白表达降低抑制瑞芬太尼痛觉过敏的发生。Mas相关基因受体C（mas.related gene C，MrgC）受体为近年来新发现的一种G蛋白偶联受体，其与μ受体存在密切联系，其激活后可能通过间接机制调制u受体发挥抗痛觉过敏的作用。

其次，瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏可能与δ受体有关，王春艳等通过测定大鼠切口痛模型中脊髓和背根神经节总蛋白及膜蛋白δ阿片受体的表达发现瑞芬太尼痛觉过敏的形成可能与脊髓背根神经节δ阿片受体表达上调以及向细胞膜上转运增强有关。同时动物实验表明纳曲吲哚作为选择性的6受体拮抗剂，可以逆转瑞芬太尼所导致的痛觉过敏。

（2）大麻素（cannabinoid，CB）受体

大麻素受体与阿片受体一样同为G蛋白偶联受体，存在两种亚型：CBl和CB2。与Gi蛋白偶联后，一方面通过调节MAPKs活性影响胞内信号转导，另一方面调节AC使得胞内第二信使cAMP生成减少调节信号转导。研究发现大鼠瑞芬太尼痛觉过敏模型中CB2、磷酸化的NR2B、IL-6以及TNF-α表达改变，鞘内注射大麻素受体2激动剂JW015刺激CB2的表达，同时抑制神经胶质细胞活性，抑制IL.6、TNF-α以及磷酸化的NR2B的表达，从而减弱瑞芬太尼痛觉过敏。受体CB2的表达改变参与了瑞芬太尼痛觉过敏的发生机制，CB2表达增加后可能通过MAPKs或者AC调节胞内信号传导从而影响瑞芬太尼痛觉过敏。同时大麻素选择性受体激动剂是否可用于针对临床术后瑞芬太尼痛觉过敏还需要进一步的试验研究。

（3）趋化因子受体

CC型趋化因子受体5（CC chemokine receptor 5.CCR5）是细胞内β趋化因子的受体，为G蛋白偶联因子超家族成员，因其与HIV-1的侵染密切相关而备受关注。近年来研究发现CCL3/CCR5通路是脊髓神经损伤相关的疼痛产生的重要分子机制。同时有实验发现背根神经节处的CCR5及其配体CCL3与瑞芬太尼痛觉过敏相关，相比于空白对照组，瑞芬太尼输注大鼠CCR5及其配体CCL3和其mRNA显著增加。CXC趋化因子受体2（C.X.C motif chemok inereceptor 2，CXCR2）为趋化细胞因子配体1（C-C motif chemokine ligand 1，CCL1）最主要的受体。CCL1作用于CXCR2后引起中枢敏化以及神经病理性疼痛。神经损伤后，CCL1通过调节脊髓的炎症性细胞因子产生快速而持久的触摸痛，提高热痛阈。

实验表明CCL1/CXCR2通路参与瑞芬太尼痛觉过敏的形成，输注瑞芬太尼的大鼠中CCL1、CXCR2的表达增加，同时发现CCL/CXCR2有可能通过激动NR2B而参与痛觉过敏的发生。中枢神经系统内趋化因子与疼痛发生过程之间的关系逐渐受到关注，大量研究表明趋化因子及其受体参与炎症以及神经病理性疼痛的发生过程，与瑞芬太尼痛觉过敏的发生相关，因此抑制趋化因子相应的信号通路有望成为临床中治疗瑞芬太尼痛觉过敏发生的潜在方法。

三、受体的联合作用

瑞芬太尼痛觉过敏机制中各受体的作用也是相互联系的，不同的受体可以作用于相同的信号通路，相同的信号通路也可以连接不同的受体。众所周知，Ca2+介导的细胞信号在疼痛发生中具有重要作用。当NMDA受体、AMPA受体、阿片受体等被激活后Ca2+渗透性增加，大量的Ca2+进入细胞并且激动细胞内的Ca2+依赖性蛋白激酶，例如钙离子/钙调蛋白依赖的蛋白激酶II（calcium/calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII）以及蛋白激酶C，被激活的蛋白激酶再作用于受体，形成正反馈，促进瑞芬太尼痛觉过敏的发生。实验证实CaMKII参与中枢敏化的信号转导并且与瑞芬太尼痛觉过敏密切相关。

同时这些蛋白激酶可以起桥梁作用连接不同受体相互作用，瑞芬太尼激活δ阿片受体，可以通过PKC途径增强NMDA受体介导的谷氨酸反应，强化NMDA受体中的内向电流，大量的cd+内流激活PKC，形成正反馈，增加NMDA受体的反应性，使伤害性感受信号传入增加，导致痛觉过敏现象的发生；糖原合成激酶-3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3），一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它作用于众多信号蛋白和转录因子，可以通过调制脊髓后角的NMDA受体以及AMPA受体的表达、运输和功能作用于瑞芬太尼痛觉过敏的机制中。

随着研究的深入新的作用靶点将被发现，同时临床中针对不同作用机制的联合用药来拮抗瑞芬太尼痛觉过敏也提供了更加全面有效的新思路，例如右美托咪定联合帕瑞昔布钠、地左辛联合右美托咪定心钏等对于瑞芬太尼痛觉过敏的抑制作用。

四、总结与展望

瑞芬太尼痛觉过敏给患者术后带来了不良的疼痛体验，使得术后镇痛变得复杂，术后镇痛药物用量增加又提高了呼吸抑制等不良反应的发生率，从而影响患者术后恢复。尽管具体机制并不明确，但是一些下游信号通路及新的相关受体的研究，可以加深对于瑞芬太尼痛觉过敏的认识，发现新的潜在的作用靶点，提供有效、副作用小、适合于临床应用的抑制瑞芬太尼痛觉过敏的方法。

来源：中国疼痛医学杂志2016年第22卷第9期