Cancer Discovery：癌细胞可清理自身突变躲避免疫治疗

最近一项对肺癌和头颈癌病人的研究表明肿瘤对免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物产生的抵抗可能是因为肿瘤细胞内缺少了某些特定的基因突变导致免疫系统不能识别并攻击这些恶性细胞。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Discovery上。

美国FDA批准的nivolumab和ipilimumab等检查点抑制剂药物可以用于治疗肺癌、转移性黑色素瘤、头颈癌和霍奇金淋巴瘤，这类药物可以通过揭示癌细胞表面由突变蛋白形成的新抗原帮助免疫系统识别癌细胞。但是病人最后经常会对这类药物产生抵抗，其中的原因目前还不是特别清楚。

为了了解其中的原因，来自美国约翰斯霍普金斯大学医学院的研究人员对四名非小细胞肺癌病人和一名头颈癌病人的肿瘤进行了研究，这些病人都已经对两种不同的检查点抑制剂药物产生了抵抗：单独使用nivolumab或将nivolumab和ipilimumab联合使用。

研究人员借助大规模基因组分析技术对治疗前和抵抗后的肿瘤活检样本进行了分析，希望从中找到癌细胞发生的基因突变。他们最后将搜索范围缩小到负责编码抗原蛋白的基因，认为癌细胞可能通过这些基因发生的突变合成了一些新抗原，这些新抗原会被免疫系统识别为外来物，在免疫治疗药物的帮助下被新抗原标记的癌细胞会被摧毁。

研究人员发现在病人对免疫治疗产生抵抗以后，所有肿瘤都会对7到18个编码新抗原的基因突变进行清除，通过去除这些突变，肿瘤细胞的新抗原就可能被免疫系统所忽视而无法识别。

研究人员还发现肿瘤可以通过多种方法清除突变，包括借助免疫系统清除包含突变的癌细胞而留下不含突变的癌细胞或者删除所有癌细胞内染色体的大段区域。

为了进一步证实癌细胞内缺失的突变对于产生免疫应答有重要作用，研究人员将包含肿瘤突变的一些新抗原蛋白片段与病人血液样本中的免疫细胞培养在一起，其中一些被肿瘤清除的新抗原可以诱导免疫细胞产生应答。

这些结果提示了癌细胞如何在免疫治疗过程中发生进化，当癌细胞清除了这些突变，它们就毁灭了能够被机体免疫细胞所识别的证据。研究人员表示他们将继续研究其他癌症类型是否也发生类似现象，有望找到改善目前癌症免疫治疗效果的新方法。

原始出处：

Anagnostou V, Smith KN, Forde PM, Niknafs N, Bhattacharya R, White J, Zhang T, Adleff V, Phallen J, Wali N, Hruban C, Guthrie VB, Rodgers K, Naidoo J, Kang H, Sharfman WH, Georgiades C, Verde F, Illei P, Li QK, Gabrielson E, Brock MV, Zahnow CA, Baylin SB, Scharpf R, Brahmer JR, Karchin R, Pardoll DM, Velculescu VE.Evolution of Neoantigen Landscape During Immune Checkpoint Blockade in Non-Small CellLung Cancer.Cancer Discov. 2016 Dec 28. pii: CD-16-0828. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0828.