年终盘点：2017年消化领域重磅级亮点研究成果

时光总是匆匆流逝，转眼间已经到了2017年年末了。回顾这一年，消化领域涌现出了不少非常棒的重磅研究成果。本文中梅斯医学通过大数据分析，选出了2017年消化领域那些最受人关注的亮点研究，与大家一起学习！

1.Gastroenterology：低剂量阿司匹林不能降低食管癌或胃癌患者死亡风险

Dr Andrew D. Spence et al. Low-dose Aspirin Use Does Not Increase Survival in 2 Independent Population-based Cohorts of Patients With Esophageal or Gastric Cancer. Gastroenterology. November 6， 2017.

临床 前研究表明阿司匹林具有抗癌特性而流行病学研究显示阿司匹林可延长癌症患者的生存时间。根据之前的研究结论，近日研究人员开展2项大型队列研究考察阿司匹林应用与食管癌或胃癌 患者特异性死亡率之间的关系。

总计4654名食管癌以及3833名胃癌患者参与研究，肿瘤特异性死亡患者分别为3240人和2392人。相比于未接受阿司匹林组的患者，接受阿司匹林治疗的食管癌(英格兰队列48% vs 50%，苏格兰队列49% vs 46%)和胃癌(英格兰队列58% vs 57%，苏格兰队列59% vs 55%)患者1年生存率相近。食管癌(HR 0.98)或胃癌(HR 0.96)患者使用低剂量阿司匹林与癌症特异性死亡率降低无相关性。在食管癌(HR 1.03)或胃癌(HR 1.06)确诊后，长期服用阿司匹林不能降低患者肿瘤特异性死亡风险。研究认为低剂量的阿司匹林不能降低食管癌或胃癌患者的死亡风险。

2. Int J Cancer：30岁以下人群肥胖也会导致结肠癌风险增加

Khemayanto Hidayat et al.  Body fatness at an early age and risk of colorectal cancer. Obes Rev. 26 October 2017.

研究人员对PubMed 和 Web of Science数据库资料进行分析，考察39岁以下人群体重指数每增加5 kg/m2与结肠癌风险的相关性。

总计15项观察性研究纳入本次荟萃分析。研究发现BMI每增加5 kg/m2，会导致总体、男性以及女性的结肠癌风险分别增加13% (RR 1.13， 95% CI 1.08， 1.19)、17% (RR 1.17， 95% CI 1.09， 1.25)以及 8% (RR 1.08， 95% CI 1.04， 1.11)，研究结果存在异质性。按肿瘤位点进行分层，BMI每增加5 kg/m2，患者结肠癌风险提高14% (RR 1.14， 95% CI 1.07， 1.22)，但对于肾癌风险无显著影响(RR 1.03， 95% CI 0.95， 1.13)。

研究发现，一生中，包括30岁之前，肥胖均导致结肠癌风险增加。根据这一研究结果，应重视预防 青少年超重和肥胖，防止因肥胖过度而导致早发性结肠癌。

3. Gastroenterology：咖啡可降低早期结肠癌患者死亡风险

Yang Hu et al. Association Between Coffee Intake After Diagnosis of Colorectal Cancer and Reduced mortality.  Gastroenterology. November 20， 2017.

研究人员考察了两项随访研究的数据，随访研究中共确诊了1599例I或II期结肠癌病例。通过问卷形式得知参试者咖啡的摄入量以及摄入频率，以每天1杯咖啡为参考，考察结肠癌确诊患者咖啡摄入与死亡率之间的关系。

研究平均随访7.8年，其中记录了803例死亡案例，其中188例死于结肠癌。多因素调整后，相比于咖啡0摄入患者，每天摄入咖啡4杯以上的患者其结肠癌特异性死亡风险降低52% (HR 0.48；95% CI， 0.28-0.83)，全因死亡风险降低30% (HR，0.70；95% CI，0.54-0.91)。每天2杯以上咖啡因和低因咖啡摄入患者其结肠癌特异性死亡以及全因死亡风险降低。在结肠癌确诊后，相比于每天咖啡摄入量低于2杯的患者，维持2杯以上咖啡摄入的患者其结肠癌特异性死亡风险(HR，0.63；95% CI，0.44-0.89)以及全因死亡风险(HR，0.71；95% CI，0.60-0.85)均显著降低。研究认为咖啡可降低早期结肠癌患者结肠癌特异性死亡风险和全因死亡风险。

4. Hepatology：评估肝癌预后的新因子！

Hermann A, Wennmann DO, et al. WWC proteins regulate hepatic cell differentiation and tumorigenesis via the Hippo signaling pathway.  Hepatology. 2017 Nov 8. doi: 10.1002/hep.29647. 

Hippo通路可以调节细胞的分化、增殖和凋亡。激活Hippo通路后，它可以抑制转录激活物YAP进入细胞核，从而抑制促增殖基因的转录。因此，动态和精确的控制Hippo途径对器官大小的控制和肿瘤形成的预防 至关重要。 

Hippo信号由越来越多的上游调控因子（包括WWC蛋白）控制，这些蛋白可以触发丝氨酸/苏氨酸激酶途径。其中的一个组成部分是LATS激酶，其可以将YAP磷酸化，并将其捕获在细胞质中。

近期，一项发表在杂志Hepatology上的研究显示，在小鼠肝脏WWC表达的缺失可以导致组织的过度生长、炎症、纤维化和肝癌的形成。WWC缺陷的小鼠肝脏显示出LATS活性的降低，YAP介导的基因转录增加和肝祖细胞增殖的增强。另外，肝脏中WWC表达的缺失也加速了血管生成抑制素结合蛋白（其作为YAP活性的负调节剂）的转换。

此项研究结果表明：WWC蛋白可以作为肝细胞生长和肝肿瘤发生中经典和非经典Hippo信号传导调节剂的基本功能。因此，WWC蛋白的表达可以作为人类肝癌预后的新因子。

5. Lancet：早期进食方式对重症患者预后的影响

Jean Reignier et al. Enteral versus parenteral early nutrition in ventilated adults with shock ： a randomised ， controlled ， multicentre ， open-label ， parallel-group study (NUTRIREA-2) .Lancet. 08 November 2017.

研究人员考察了早期进食方式对危重患者预后的影响。NUTRIREA-2研究在法国44个重症监护中心开展，接受有创机械通气和升压治疗的休克患者参与。患者随机在插管后24小时进行肠外或肠内营养补充，目标剂量为20-25 kcal/kg/d。研究的主要终点是28天内死亡率。

研究在第二次中期分析后终止，总计2410名患者参与，其中肠内营养组1202人，肠外营养组1208人。28天后，443名 (37%)肠内营养组和422名(35%)肠外营养组患者死亡，差异为2%。组间ICU获得性感染 的累积发病率无显著差异(14% vs 16%)。相比于肠外营养组，肠内营养组患者呕吐(406 例[34%] vs 246例 [20%]； HR 1.89 [1.62-2.20])、腹泻(432例[36%] vs 393例[33%]； 1.20 [1.05-1.37])、肠道缺血 (19例 [2%] vs5例[<1%]； 3.84 [1.43-10.3])以及急性假性结肠梗阻(11例 [1%] vs3例[<1%]； 3.7 [1.03-13.2)的累积发病率更高。

研究认为，对于危重休克患者，与早期肠外营养相比，肠内营养补充不能降低死亡率或继发感染 的风险，反而会增加更大的消化 并发症风险。

6. JAMA：炎症性肠炎患者治疗方案与淋巴瘤风险关系研究

Magali Lemaitre et al. Association Between Use of Thiopurines or Tumor Necrosis Factor Antagonists Alone or in Combination and Risk of Lymphoma in Patients With Inflammatory Bowel Disease.  JAMA. November 7 2017.

研究人员对法国全民健康保险数据库资料进行分析，18岁以上的IBD患者参与，患者依据治疗方案分层：巯嘌呤单药治疗、抗肿瘤坏死因子抑制剂单药治疗、联合治疗以及未治疗。研究的主要终点是淋巴瘤。

总计189289名IBD患者参与研究，其中女性占54%，患者平均年龄43岁，平均随访6.7年。随访中123069名患者未接受治疗，50405名患者服用巯嘌呤单药治疗、30294名患者接受抗肿瘤坏死因子抑制剂单药治疗、14229人接受联合治疗。总计发生了336例淋巴瘤，其中未经治疗组220例，巯嘌呤单药治疗组70例，抗TNF治疗组32例，联合治疗组14例(发病率为， 0.95； 95% CI， 0.45-1.45)。多因素Cox分析显示，相对于未经治疗组，巯嘌呤单药治疗组，抗TNF治疗组以及联合治疗组的淋巴瘤风险分别为2.60、2.41以及6.11。联合治疗组患者淋巴瘤风险高于单药治疗组。

研究认为，对于成年炎症性肠炎患者，接受巯嘌呤或肿瘤坏死因子抑制剂单药可略微但具有统计学意义地增加淋巴瘤风险，但二者联用则导致患者淋巴瘤风险显著增加。

7. Gut：微生物失调检测可区分胃炎和胃癌

Rui M Ferreira et al. Gastric microbial community pro ling reveals a dysbiotic cancer-associated microbiota . Gut 2017;0:1–11. doi:10.1136/gutjnl-2017-314205

幽门螺旋杆菌是引起胃癌 的原因之一。来自波尔图大学的研究人员研究了胃微生物群体与慢性胃炎和胃癌之间的关系。

研究人员招募了54例胃癌患者和81例慢性胃炎患者，并使用新一代测序技术对其16S rRNA基因谱进行回顾性分析。研究人员使用线性判别分析效应大小来评估两个患者组的微生物组成差异。最相关的分类群与临床 诊断 之间的关联通过实时定量PCR进行验证。研究人员还使用PICRUSt获得了微生物群落的预测功能分析。

研究人员发现，胃癌患者的微生物多样性降低，螺杆菌丰度下降，其他细菌属富集，主要以肠道共生菌为代表。将这些类群与微生物生态失调指数结合分析发现，生态失调具有极好的区分胃炎和胃癌的能力。微生物群的功能特征分析与在癌症中存在亚硝化微生物群体相一致。主要观察结果在来自不同地理位置的队列研究中得到证实。

胃微生物群的详细分析首次揭示了胃癌患者表现出具有遗传毒性潜能的微生物群落失调，并且其群落与慢性胃炎患者不同。

8. Lancet：根据生物标志物以及临床症状的严格控制管理对克罗恩病的影响(CALM研究结果)

Prof Jean-Frederic Colombel et al. Effect of tight control management on Crohn's disease (CALM) ： a multicentre ， randomised ， controlled phase 3 trial.  Lancet. 30 October 2017.

研究人员在内镜确诊的中重度克罗恩病患者中，考察了根据临床症状和生物标志物的严格临床管理与根据临床症状的一般临床管理对患者症状的影响。

CALM研究是一项开放、随机、对照III期研究，22个国家的74个临床中心参与。18-75岁内镜确诊的活动性克罗恩病患者参与，患者根据吸烟、体重以及病程分层，随机进行严格的临床控制或一般临床控制。患者的治疗采取循序渐进的方式，逐步升级。严格控制组治疗升级的指标包括：粪钙卫蛋白≥250 μg/g， C-反应蛋白≥5mg/L， 克隆病活动指数≥150或前一周使用强的松；一般治疗组治疗升级的依据为：克隆病活动指数较基线恶化70-100分、得分超过200以及前一周使用强的松。研究的主要终点是治疗48周后黏膜愈合以及无深层溃疡。

总计244名患者参与，每组122人，其中临床控制组平均病程0.9年，严格控制组平均病程1.0年。研究发现，严格控制组患者48周主要终点达标率高于一般临床控制组，调整后的差异为16.1%(95% CI 3.9-28.3； p=0.010)。105例 (86%)严格控制组以及100例 (82%)一般控制组患者出现临床相关不良事件，无死亡病例发生，严格控制组最常见的不良事件为恶心、鼻咽炎以及头痛；一般控制组患者常见的不良事件为疾病加重、关节痛以及鼻咽炎。

研究证实，对于早期活动性克罗恩病患者，根据临床生物标志物的变化及时升级抗肿瘤坏死因子治疗方案，可获得更好的临床和内镜结果。未来的研究应该评估该策略对肠道损伤、手术、住院和致残等长期结果的影响。

9. GUT：口腔微生物竟然可以预测结肠直肠癌！

Flemer B, Warren RD, et al. The oral microbiota in colorectal cancer is distinctive and predictive.  Gut. 2017 Oct 7. pii: gutjnl-2017-314814. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314814.

一项发表在杂志GUT的研究从CRC患者（99名受试者），结肠直肠息肉患者（32名）或对照组（103名）的个体中分析口腔拭子、结肠粘膜和粪便中的微生物群情况。

此项研究结果显示：与对照组相比，CRC患者的口腔分类群差异很大，例如链球菌和Prevotellas pp。口腔拭子微生物群的区分模型也区分了来自对照组的息肉患者或者CRC患者（敏感度：53％（CRC）/67％（息肉））;特异性：96％）。结合来自粪便微生物群和口腔拭子微生物群的数据将该模型的敏感性增加至76％（CRC）/88％（息肉）。

此外，还检测到结肠微生物群和口腔微生物群中（包含推定的口腔生物膜形成细菌的口腔微生物）类似的细菌网络。虽然这些分类群在CRC中更丰富，但在健康对照者中也检测到病原性CRC相关口腔细菌如Peptostreptococcus，Parvimonas和Fusobacterium之间的核心网络。Lachnospiraceae的高丰度与结肠组织与口腔类细菌网络的菌群呈负相关，这表明某些微生物类型对抗CRC的保护作用，其可能通过赋予对CRC相关口腔分类群的定植抗性，并且可能通过习惯性饮食来介导。

此项研究结果表明：CRC的异质性可能涉及对疾病倾向或提供抵抗力的微生物群类型，并且口腔微生物群的分析可作为筛选CRC的一种替代方法。

10. Brit J Cancer：乙醛脱氢酶1B1——新颖的结肠癌生物标志物

Akiko Matsumoto et al.  Aldehyde dehydrogenase 1B1 ： a novel immunohistological marker for colorectal cancer.  Brit J Cancer. 7 September 2017.

乙醛脱氢酶（ALDH）1A1是多种实体肿瘤的免疫 组化标记。近日研究人员发现ALDH1B1作为一种新型生物标志物，对于结肠癌 的检测效果优于ALDH1A1。

研究人员通过人结肠癌细胞株分析候选的结肠癌生物标志物，共考察了ALDH的8个同工酶，之后采取组织芯片分析以确定候选生物标志物对正常组织和结肠癌病变的区分效果。

根据mRNA分析，ALDH1B1 以及ALDH2作为候选标志物，其在肿瘤组织和细胞系中强烈且稳定表达，甚至包括ALDH+CD44+细胞这种高度致肿瘤细胞群，而包括ALDH1A1在内的其他同工酶则表现出一定的表达差异或表达量低。研究发现结肠癌中ALDH1B1未发生基因突变，其很好的反映了mRNA、蛋白酶活性与结肠癌细胞系cDNA序列的关系。组织芯片显示，ALDH1B1可以从正常组织中区分结肠癌病变，但ALDH2不能，此外ALDH1B1与ALDH1A1或ALDH2之间的比例也是强有力的结肠癌标志物。

研究认为乙醛脱氢酶1B1是新颖的结肠癌生物标志物。

11. SCI REP：简单的无创性指标可以预测慢性乙型肝炎患者中的肝细胞癌患者！

Lihui Zhu,et al.  A Simple Noninvasive Index Can Predict Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B .Scientific reports. 2017.

Scientific reports 杂志上发表了一篇研究文章，该研究报道了一种新型的包含常规实验室指标的模型，其可以从CHB患者中预测HCC的发生。该回顾性分析是在463名参与者进行的。

在训练队列中，研究人员发现甲胎蛋白（AFP）、血小板、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）比率（APAR）结构的模型将HCC患者从CHB或非癌患者中区分出来的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.815和0.868，在验证队列中，分别为0.831和0.861。在AFP水平较低或正常（＜100ng/ml）的参与者中，通过AUC衡量APAR的诊断 疗效在将HCC患者从CHB或非癌患者中区分出来的能力分别为0.817和0.809，如果其截断值为0.47，其敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）分别为89%、60%、67%和86%。对于AFP正常的参与者（＜20ng/ml），APAR的AUC分别为0.839和0.746，伴随其截断值为0.36，对应的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为88%、69%、71%和87%。

总之，APAR是一种有效的HCC筛查模型，尤其是对那些血清AFP水平较低甚至正常的个体。

12. Nature Medicine：肥胖个体和减肥后肠道菌群与血清代谢组的变化！

Ruixin Liu,et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention .Nature medicine, 2017.

权威杂志Nature Medicine上发表了一篇来自于上海交大瑞金医院内分泌和代谢疾病全国临床研究中心的研究文章，研究人员在一组肥胖和精瘦的年轻中国人中进行了一项全宏基因组关联研究和血清代谢组学分析。

研究人员发现了与肥胖相关的肠道微生物种类与循环代谢物的变化存在相关性。多形拟杆菌的丰度，其可以谷氨酸发酵而共生，在肥胖者体内明显减少，并且与肥胖者血清谷氨酸浓度呈负相关。一致地是，将小鼠采用B. 多形拟杆菌灌喂可以降低其血浆中谷氨酸浓度，并且减轻饮食诱导的体重增加和肥胖。

此外，研究人员通过外科手术干预减肥可以部分地逆转肥胖个体肥胖相关的微生物和代谢改变，这些变化包括B. 多形拟杆菌的丰度降低以及血清中谷氨酸浓度升高。

该研究的结果证实了以前未知的肠道菌群改变、循环氨基酸水平和肥胖之间的联系，这表明可以通过肠道微生物菌群干预来靶向治疗肥胖是可能实现的。

13. Nature Medicine：针对使用中和TNF抗体无效的炎症性肠病的新方法

Nathaniel R West et al. Oncostatin M drives intestinal inflammation and predicts response to tumor necrosis factor–neutralizing therapy in patients with inflammatory bowel disease.   Nature Medicine 23, 579–589 (2017) doi:10.1038/nm.4307

包括克罗恩病（Crohn disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）在内的炎症性肠病（IBD ）是一种复杂的胃肠道慢性炎症，由多种促炎的细胞因子驱动。使用TNF-α中和抗体目前是治疗炎症性肠病的主要疗法。然而，有多达40％的患者对抗TNF抗体无反应性，这使得研究和开发替代或者补充抗TNF疗法具有重要意义。

Nathaniel R West及其同事发现，相对于健康对照组，来自炎症性肠病患者的发炎肠组织表达跟多的的细胞因子oncostatin M（OSM）及其受体（OSMR），并且其表达程度与肠炎的组织病理学严重性成密切正相关。 细胞因子oncostatin M受体在非造血，非上皮性的肠道基质细胞中表达。这些细胞再被oncostatin M细胞因子激活后，产生各种促炎分子（包括白介素IL-6），白细胞粘附因子ICAM1，和其他趋化因子，从而吸引血液中的嗜中性粒细胞，单核细胞和T细胞。

在对于抗TNF疗法不起作用的性肠炎的动物模型中，OSM的遗传缺失或通过中和抗体药物阻断OSM受体显着减弱结肠炎。此外，根据对200例IBD 患者的分析，包括来自使用两种不同抗TNF抗体：（英夫利昔单抗，Infliximab）和（戈利木单抗, golimumab）的3期临床 试验显示，细胞因子OSM在用药前的高表达与抗TNF治疗失败有密切相关。

因此这项研究表明，OSM蛋白的表达量是估计使用抗TNF治疗炎症性肠病是否有效的潜在生物标志物。而针对OSM和其受体开发中和抗体是治疗炎症性肠病的潜在新靶标，特别是对于使用抗TNF产生耐药性的患者有重要意义。

14. Lancet：塞来昔布联合质子泵抑制剂可以减少上消化道出血风险

Prof Francis K L Chan et al.  Gastrointestinal safety of celecoxib versus naproxen in patients with cardiothrombotic diseases and arthritis after upper gastrointestinal bleeding (CONCERN) ： an industry-independent ， double-blind ， double-dummy ，randomised trial.  The Lancet .2017-4-11.

血栓 和胃肠事件风险高的关节炎患者是否应持续服用非甾体类抗炎药？研究人员认为对于使用阿司匹林出现复发性溃疡出血的患者，选择性环氧合酶-2非甾体类抗炎药与质子泵抑制剂联用要优于非选择性非甾体类抗炎药加质子泵抑制剂。

试验在香港进行，招募的患者为使用阿司匹林出现消化道出血的关节炎和血栓疾病患者且幽门螺杆菌呈阴性，共514人，随机(1：1)接受塞来昔布100 mg每日两次联合埃索美拉唑20mg每日一次或者萘普生500mg每天2次联合埃索美拉唑20mg每日一次，所有患者每天服用阿司匹林80mg，试验共持续18个月。主要终点是上消化道出血发生率。

研究发现，塞来昔布组发生14例复发性上消化道出血(胃溃疡9例，十二指肠溃疡5例)，萘普生组为31例(胃溃疡25例，十二指肠溃疡3例，胃溃疡并发十二指肠溃疡1例，出血糜烂2例)。塞来昔布组18个月内反复出血的累积发生率为5.6%，萘普生组为12.3%(P=0.008，风险比0.44 95% CI 0.23-0.82 )。塞来昔布组21例(8%)，萘普生组17例(7%)因不良事件导致停药。研究期间未发生治疗相关死亡。

研究认为在需要同时服用阿司匹林和非甾体抗炎药的心 血管 和胃肠事件高危患者中，塞来昔布联合质子泵抑制剂可以减少上消化道出血风险，而应避免使用萘普生。

15. GUT：运动员与久坐生活方式人群的肠道微生物竟然不同！

Barton W, Penney NC, et al. The microbiome of professional athletes differs from that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level.   Gut. 2017 Mar 30. pii: gutjnl-2016-313627. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313627. 

肠道微生物群以及影响其组成和活性的因素可以影响人类的代谢、免疫 学和发育过程。此前有研究表明，与极度体力活动者（如专业运动员）饮食相关的粪便微生物多样性相对于久坐生活方式的个体而言发生一定的变化。

一项发表在杂志GUT上的研究旨在探讨这些因素对微生物群的功能以及代谢活动的影响，这显示出运动与久坐生活方式之间更大的区别。

此项研究分析了国际专业橄榄球联盟球员（n = 40）和对照组（n = 46）人群的肠道微生物组织的代谢表型和功能基因组学，并将分析结果与人群生活习惯参数和临床 测量值进行相关性分析（如饮食习惯和血清肌酸激酶）。

此项研究结果显示：与对照组人群相比，运动员中，一些途径相对增加（例如，氨基酸和抗生素 生物合成以及碳水化合物代谢），并且粪便代谢物（例如，微生物产生的乙酸、丙酸和丁酸的短链脂肪酸（SCFAs））与增强的肌肉转换（适合度）以及总体健康水平有关。

此项研究表明：运动员和久坐人群之间的粪便微生物群差异在基因组学和代谢组学上较组成水平上显示出更大的差异，这也为饮食-运动肠微生物群落模式提供了更多的见解。

除了以上的研究之外，当然2017年还有很多很多值得我们去认真学习和钻研的亮点研究，相信在即将到来的2018年，各国科学家将会继续为我们呈现出更多创新性的突破研究，让我们拭目以待！