Clin Cancer Res：GCP3靶向CAR T细胞HCC治疗潜力

2014年10月15日，上海交通大学和第二军医大学等处的研究人员在国际癌症研究领域著名期刊 Clinical Cancer Research 发表了一项最新研究成果，在这项研究中，研究人员开发了GCP3特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞，并探讨它们用于肝细胞癌（HCC）治疗的潜力。研究表明，GPC3靶向CAR T细胞，能够有效地消除GPC3阳性HCC细胞，从而为GPC3阳性HCC提供了一种很有前途的介入治疗。[pdf free]

HCC是世界第五大最常见癌症和第三大最常见癌症死亡原因。目前，手术是HCC最有效的治疗方法。然而，根治性肝脏切除术后肿瘤的复发率很高，5年生存率只有10%。此外，因为大多数的HCC患者是在疾病后期阶段才被诊断，因此根治性治疗，包括化疗、化疗栓塞、切除和质子束疗法，通常可能是无效的。索拉非尼（Nexavar），是第一种临床批准的HCC靶向药物，只能使总生存期延长2-3个月。因此，HCC患者的管理，仍然迫切需要有效的、延长生命的策略。

基于CAR修饰的T细胞的免疫疗法，已被证明是一种很有前途的癌症治疗策略。CAR T细胞能特异性地识别肿瘤相关抗原，并以一种非主要组织相容性复合物受限的方式，消除肿瘤细胞。最近，利用CAR T细胞的几个试点临床试验，已被报道了一些有前途的临床结果。

GPC3是硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖glypican家族的一员，可通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚，附着在细胞表面。GPC3在细胞生长、分化和迁移过程中发挥重要的作用。有多项研究表明，GPC3是一种有吸引力的肝癌特异性靶标，因为它在HCC中高表达，但是在正常组织中表达有限。

目前，利用抗体或肽疫苗的GPC3靶向免疫治疗策略，已经被开发用于HCC治疗。单克隆抗体GC33的临床数据表明，它在晚期HCC中的耐受性良好，表明GPC3是一个相对安全的靶标。然而，根据实验敲除结果表明，GPC3并不是HCC细胞的致死基因。

此外，裸抗体不能完全消除小鼠模型中的肿瘤，或者，在GC33的I期临床试验评估的55名患者中，没有观察到局部或完全缓解，这表明，一种裸抗体的治疗效果可能不够有效，不足以治愈HCC。在GPC3衍生的肽疫苗用于HCC患者的I期临床试验中，中位总生存率似乎与GPC3-特异性CTL频率呈正相关，表明GPC3靶向的T细胞，可能是HCC治疗的潜在药物。

然而，基于GCP3的CAR工程T细胞从未见过报道。因此，在这项研究中，研究人员开发了GCP3特异性CAR T细胞，并探讨它们用于HCC治疗的潜力。

研究人员利用慢病毒载体转导，制备了表达第一代和第三代GCP3-靶向CAR的T细胞。然后，评估了转基因的CAR T细胞对不同HCC细胞株的体内外细胞毒性。结果发现，GPC3靶向CAR T细胞，能够在体外有效地杀死GPC3阳性HCC细胞，但是不能杀死GPC3阴性细胞。这些细胞毒性似乎与靶细胞中的GPC3表达水平呈正相关。

此外，表达第三代GPC3靶向CAR的T细胞，可在体内消除具有较高GPC3表达水平的HCC异种移植物，并有效地抑制具有低GPC3表达水平的HCC异种移植物的增长。用第三代GPC3靶向CAR T细胞，治疗含有正位Huh-7异种移植物的小鼠，可显著延长它们的存活时间。

因此，本研究得出结论：GPC3靶向CAR T细胞，能够有效地消除GPC3阳性HCC细胞，从而为GPC3阳性HCC提供了一种很有前途的介入治疗。

原始出处：

Gao H1, Li K1, Tu H2, Pan X1, Jiang H3, Shi B4, Kong J3, Wang H5, Yang S1, Gu J6, Li Z7.Development of T Cells Redirected to Glypican-3 for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma.Clin Cancer Res. 2014 Oct 15. pii: clincanres.1170.2014. [pdf free]