Autophagy：复旦研究人员发现神经退行性疾病新靶标
2017-11-19 海北 MedSci原创
宏自噬/自噬是一种重要的细胞蛋白质质量控制过程，其可以清除细胞内有聚集倾向的蛋白质。这些蛋白质可能会引起神经退行性疾病，如亨廷顿病（HD），该病症主要是由突变的HTT / Hdh蛋白（mHTT）的细胞毒性引起的。
宏自噬/自噬是一种重要的细胞蛋白质质量控制过程，其可以清除细胞内有聚集倾向的蛋白质。这些蛋白质可能会引起神经退行性疾病，如亨廷顿病（HD），该病症主要是由突变的HTT / Hdh蛋白（mHTT）的细胞毒性引起的。因此，自噬调节剂可以调节细胞内mHTT水平，并成为HD和类似疾病潜在的药物靶标。但是，研究表明，由于一些未知的机制，HD和其他神经退行性疾病中的自噬功能通常受损。
在最近的一项研究中，复旦大学的研究人员发现了一个正反馈机制，该机制可能参与mHTT的积累和自噬功能障碍的发生。研究人员通过基因组筛选手段，鉴定出激酶基因HIPK3作为自噬的负调节因子，并且是HD细胞中mHTT水平的正调节剂。
敲低或敲除HIPK3可以通过增强HD细胞中和HD小鼠模型中的自噬水平，降低mHTT水平。有趣的是，mHTT可以正向调节HD细胞和HD小鼠脑中的HIPK3 mRNA水平，这在mHTT和HIPK3之间形成正反馈机制。这个循环潜在地抑制了自噬，造成mHTT积累和HD的疾病进展。 HIPK3对mHTT的调节依赖于其激酶活性及其已知的底物DAXX，该发现提供了潜在的HD药物靶标。
总的来说，研究人员的数据揭示了HD细胞中自噬的新型激酶调节剂，为HD和类似疾病提供了治疗切入点。
原始出处：
Yuhua Fu et al. HIPK3 modulates autophagy and HTT protein levels in neuronal and mouse models of Huntington disease. Autophagy, 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2017.1393130
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