绘真约大咖 | 叶聪教授：卵巢癌中治疗靶点多，患者获得靶向治疗的机会很大！

卵巢癌的发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，而病死率居首位。据报道，我国卵巢癌患者就诊时多为晚期（III期和IV期），且预后不佳，5 年生存率仅约 38.9%。近年来，随着PARPi抑制剂等靶向药物应用临床，显著延长晚期卵巢癌患者的生存期，临床专家已经达成共识，对卵巢癌患者进行相关的生物标志物检测，有助于指导临床合理用药，改善卵巢癌患者的治疗结局。

针对生物标志物检测在卵巢癌治疗中的意义，小编整理了几个问题：1.卵巢癌各病理类型中常见哪些基因变异？2.铂耐药复发卵巢癌需关注叶酸受体α，近期有哪些进展？3.HRR与HRD是什么关系？4.卵巢癌为何也需关注HER2检测？5.胚系和体细胞BRCA1/2突变患者应用铂类和PARP抑制剂疗效有差别吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了吉林大学中日联谊医院——叶聪教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.卵巢癌各病理类型中常见哪些基因变异？

叶聪教授：

根据组织学、免疫组化、分子分析，卵巢癌分为5种类型：高级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、低级别浆液性癌和黏液性癌。高级别浆液性癌是卵巢癌中最常见的，约占比例70%-80%左右，大多数患者在晚期才被诊断，并且预后通常不佳，常见的变异基因包括TP53、BRCA1/2。子宫内膜样癌常见变异基因包括PTEN、CTNNB-1等，透明细胞癌常见变异基因包括ARID1A、PTEN等。值得注意的是，与高级别浆液性癌相比，透明细胞癌通常发生在年轻患者，并且往往对铂敏感具有耐药性，淋巴转移的发生频率更高。低级别浆液性癌相对比较罕见（＜5%），对于以铂类为基础的化疗相对不敏感，常见变异基因包括BRAF和KRAS等。黏液性癌一般占 2%-3 %左右，是一种由粘蛋白分泌细胞衍生的异质性肿瘤类型，常见突变基因包括KRAS、CDKN2A等。可以看出，HRR相关基因突变在卵巢癌各病理类型中均有报道，而携带这些变异的患者可能对PARP抑制剂靶向药物高度的敏感。

绘真：2.铂耐药复发卵巢癌需关注叶酸受体α，近期有哪些进展？

叶聪教授：

在铂耐药卵巢癌患者中，叶酸受体α（FRα）阳性的发生率约为 35%-40% 左右，化疗后的患者FRα表达不发生变化。2023年CSCO卵巢癌诊疗指南在病理诊断部分新增分子标志物叶酸受体α（FRα），并且对铂耐药复发卵巢癌，FRα高表达的患者可以使用靶向该受体的抗体偶联药物索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine，Elahere）。其实早在 2022 年美国FDA就加速批准索米妥昔单抗用于FRα阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌成人患者，这些患者既往接受过 1-3 线的系统治疗。随后 2024 年 3 月份，基于 3 期MIRASOL研究数据，此项适应证获得FDA完全批准。与化疗相比，索米妥昔单抗改善了患者的中位总生存期、无进展生存期以及客观缓解率。另外 2024 年 1 月份，另一款以FRα为靶点的ADC药物Rina-S（rinatabart sesutecan，PRO1184）被美国FDA授予快速通道资格认定，用于治疗FRα表达的高级别浆液性或子宫内膜样铂耐药的卵巢癌患者。近年来，越来越多的靶向FRα的ADC药物出现，给晚期卵巢癌患者带来了更多的选择的机会。

绘真：3.HRR与HRD是什么关系？

叶聪教授：

同源重组修复（HRR）是一条涉及多个步骤的复杂信号转导通路，相关基因包括BRCA1/2、ATM、RAD51等多个基因，是DNA双链断裂（DSB）的首选修复方式。而同源重组修复缺陷（HRD）是可由HRR相关的基因胚系突变或体系突变以及表观遗传失活等因素导致。发生HRD的肿瘤细胞由于不能准确地修复DNA损伤，转而依赖于其他易错的途径来修复DNA，这一缺陷导致基因组“瘢痕”，包括基因组杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）和大片段迁移（LST）。因此，HRR相关基因突变检测是从导致HRD的“因”来检测HRD，基因组瘢痕分析（即HRD评分）是从HRD引起的“果”来检测HRD。目前，HRD已成为晚期卵巢癌患者临床应用PARP抑制剂的新型生物标志物，对PARP抑制剂或铂类药物临床用药具有指导作用。CSCO卵巢癌诊疗指南也推荐胚系/体系BRCA1/2等HRR相关基因突变和HRD检测。

绘真：4.卵巢癌为何也需关注HER2检测？

叶聪教授：

HER2基因已经被证实与卵巢癌发生是密切相关的，另外在妇科肿瘤也存在一定比例的扩增/过表达，其中在子宫浆液性癌、卵巢黏液性癌中最为常见。2024 年 4 月，FDA加速批准德曲妥珠单抗适用于已接受过系统性治疗或者没有更多治疗手段的不可切除或者转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤。该项批准也是基于DESTINY-PanTumor02研究的临床试验，其中也包括着卵巢癌患者队列。研究显示，在IHC 3+的卵巢癌患者中，客观缓解率达到了 63.6%。因此，对于复发性上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者，2024 v1版NCCN指南分子检测新增HER2免疫组化检测。另外有病例表达，对于罕见类型的卵巢癌检测出HER2低表达，然后使用德曲妥珠单抗也明显显示出了疗效。例如，一位 55 岁卵巢大细胞神经内分泌癌患者，经过根治性手术及多线治疗后复发了，IHC显示HER2低表达，经过德曲妥珠单抗治疗后，肿瘤明显缩小。另一例HER2低表达的复发性卵巢癌肉瘤患者，经过德曲妥珠单抗治疗后，达到了持久的部分缓解。因此，卵巢癌患者进行HER2检测，可预测治疗的疗效。

绘真：5.胚系和体细胞BRCA1/2突变患者应用铂类和PARP抑制剂疗效有差别吗？

叶聪教授：

在卵巢癌患者中，BRCA1和BRCA2突变是最为常见的，在上皮性卵巢癌中胚系BRCA1/2突变约占 14%-15% 左右，在高级别浆液性卵巢癌中BRCA1/2突变更加常见，约 22.6% 存在于胚系BRCA1/2突变当中，6%-7% 存在于体细胞BRCA1/2突变，BRCA1的突变频率高于BRCA2。众所周知，携带胚系和体细胞BRCA1/2突变的卵巢癌患者对铂类和PARP抑制剂敏感。国内外指南也推荐卵巢癌患者进行体系和胚系BRCA1/2突变检测。研究评估了BRCA1/2变异状态对高级别浆液性卵巢癌患者治疗反应和生存结局的影响，BRCA1/2变异的患者对铂类治疗和PARP抑制剂治疗反应相似，总生存期也相似。但与携带胚系变异的患者相比，只携带体细胞变异而不携带相应胚系变异的患者接受PARP抑制剂治疗的结局更好，而在铂类治疗下没有观察到这种差异，当然未来还需要更大的研究进行验证。