ESMO 2013：FIRE-3研究新数据解读

9月28日，在2013年欧洲癌症大会 [欧洲癌症组织（ECCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）联合举办]上，FIRE-3研究预先设定的探索性分析新增数据得以公布。结果显示，在RAS野生型（指NRAS和KRAS外显子2、3、4 无突变）转移性结直肠癌（mCRC）患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI[5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）＋伊立替康]相比，西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗使患者中位总生存期（OS）显著延长7.5个月[33.1个月对25.6个月，风险比（HR）＝0.70，P=0.011]。而在RAS突变型（指NRAS和KRAS外显子2、3、4中至少一个基因突变）患者中，两组的中位OS相似（20.3个月对20.6个月，HR＝1.09，P＝0.60）。

FIRE-3研究作为首项 “头对头”比较西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究，自2013年6月首次公布以来即备受瞩目。本次更新的新增数据有何价值？对临床实践有何重要影响？来自德国慕尼黑大学海纳曼（Volker Heinemann）教授、意大利那不勒斯第二大学恰尔迪耶洛（Fortunato Ciardiello）教授和比利时鲁汶大学附属盖斯堡医院泰帕（Sabine Tejpar）教授阐述了各自的观点。

Q1 本届ESMO年会公布了FIRE-3研究的更新数据，您对此有何看法？

Ciardiello教授：对我来说，FIRE-3研究是一项非常有意义的临床试验，将会立即对临床实践产生影响。本次公布的更新数据显示，在排除所有RAS突变患者后，西妥昔单抗+ FOLFIRI 一线治疗的OS更长，达33.1个月，对比贝伐珠单抗+FOLFIRI组延长了7.5个月，HR为0.7，P值有显著差异。这是至今我在有关mCRC一线治疗的随机对照研究中所见的最长的中位OS获益。结合既往帕尼单抗联合FOLFOX（5-FU/ LV＋奥沙利铂）（PRIME研究和PEAK研究）的研究数据，对于RAS野生型mCRC患者，我认为新的标准治疗方案应是双药化疗联合抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗。

Tejpar教授：FIRE-3研究是一项特别重要的临床研究，原因有两个：其一，该研究选择将最新的分子标志物应用在抗EGFR药物治疗中。具体来说，在结直肠癌中，有一些关于分子标志物的假设，如RAS基因家族的突变可能是抗EGFR药物疗效的阴性预测标志物，而FIRE-3研究检验了该假设，可能使得临床上RAS突变患者将不再接受抗EGFR药物治疗，因而抗EGFR药物的疗效可得到明显提高。其二，该研究随机比较了我们每天临床需要面临选择的两种标准靶向药物，从这点来看，抗EGFR药物治疗可以使经筛选的人群获益。

Q2 FIRE-3研究两组间的无进展生存期（PFS）相当，但OS差异显著，您如何解释？

Heinemann教授：第一个解释是，目前的实体瘤疗效评价标准（RECIST）对于评估抗EGFR制剂的疗效是不够的，因为抗EGFR制剂具有抗增殖作用，与抗血管内皮生长因子（VEGF）制剂相比，其治疗的缓解深度更高，应用RECIST标准不能充分检测到这一差异。第二个解释是，在为高度敏感的患者人群选择方案时，将最有效的方案保留到后线应用与一线应用相比，患者的OS将缩短。从FIRE-3研究中二线治疗情况可见，尽管两组患者二线接受靶向治疗的比例是均衡的，但一线接受贝伐珠单抗治疗的患者二线接受抗EGFR治疗的机会仅40%，60%的患者未接受最有效的治疗。 第三个解释是，一线治疗方案不同，其耐药机制亦不同，一线应用抗EGFR治疗，二线应用抗VEGF治疗，是癌症尤其是结直肠癌更合适的治疗顺序，然而对于这一现象，目前机制研究尚不充分。

Ciardiello教授：我认为可能的解释如下：一个是两组间缓解的质和量不同，在EGFR依赖的肿瘤患者（即RAS野生型患者）中，同时序贯应用有效的生物制剂和靶向制剂（抗EGFR单抗）非常重要，FIRE-3研究中西妥昔单抗组100%的患者可接受抗EGFR治疗，但贝伐珠单抗组二线治疗时，并非所有患者均能接受抗EGFR单抗治疗。第二个可能的解释已被许多临床试验数据所证实：即先用抗EGFR单抗，肿瘤进展后再用抗血管生成药，这样的用药顺序可使患者生存延长，可能原因是抗血管生成药的抗血管生成机制是独立于EGFR信号通路的。

Tejpar教授：这是一个比较难回答的问题，但我认为有以下几点。第一是关于RECIST以及所用的一些定义，如缓解率、PFS和OS。FIRE-3比较了两种完全不同作用机制的靶向药物，采用RECIST来反映两组治疗的优劣是乌托邦的，因为两组可能达到同样的RECIST定义的缓解率或PFS，但该值背后的生物学行为可能完全不同。因此，这不仅仅是针对这项研究的问题，也是针对所有未来研究的问题。Heinemann教授正在进行一项工作解决这个问题，那就是析因分析，通过观察研究中肿瘤的动态变化，了解是否真的存在一些通过缓解率或PFS所没有发现的不同信息。第二是关于OS。研究中PFS和OS出现分离，我个人并不惊讶，因为之前在使用西妥昔单抗治疗时已经遇到过。之前我们的工作显示在疾病的早期出现肿瘤缩小，通常反映OS的延长，我将尽力去研究及解释这个问题。

Q3 FIRE-3研究结果是否改变了您的治疗决策？

Heinemann教授：这是一个有趣的问题，关键在于：我们什么时候开始改变我们的医疗实践，什么样的生存差异需要与患者沟通。一些人可能说mCRC中2个月的OS获益已经引人关注。我认为7.5个月的OS获益或0.70的HR非常重要，我们需要将这些信息传递给患者。我确信FIRE-3研究结果将最终改变临床实践，即在RAS野生型患者中应用抗EGFR单抗进行一线治疗。

Ciardiello教授：我认为FIRE-3研究结果的确可以改变临床实践，因为我们有很强的证据表明所有RAS野生型患者应接受最有效的治疗，即化疗+抗EGFR单抗。西妥昔单抗与帕尼单抗相比，哪个更好？目前尚无科学答案，因为两药在大多数情况下是相似的，但有一点很清楚，抑制EGFR通路非常重要，所有的数据都显示出同样的趋势。

Q4 FIRE-3研究结果对临床实践中一线靶向药物选择有何重要价值？

Heinemann教授：我们相信如果进行扩大RAS检测，会看到一个更为精准的患者人群。目前约50%的mCRC患者可归为此类人群。这些患者一线接受抗EGFR药物治疗时，与最佳临床对照方案（依我看来目前是FOLFIRI+贝伐珠单抗）相比，FIRE-3研究显示OS获益可达7.5个月（ FOLFIRI+贝伐珠单抗组25个月，FOLFIRI+西妥昔单抗组高达33个月）。在我看来，这应该是可以改变临床实践的获益。

Tejpar教授：对我来说，随着越来越多生物标志物的出现，越来越多的患者群在治疗前被定义，因而从某种意义上讲，我的临床实践已经取决于患者分层。详细来讲，RAS状态是目前结肠癌非常重要的生物标志物，在临床实践中，100%需要应用。临床上，当看到RAS突变或野生型患者时，应明确意识到这是不同的疾病（患者群），二者的治疗方法完全不同。结合FIRE-3研究及PEAK研究等结果，我会给RAS野生型患者选择目前研究显示的最佳治疗手段，即化疗联合抗EGFR药物。

Q5 不同的检测方法对RAS有何影响？新RAS的检测方法是否有所不同？

Heinemann教授：KRAS检测有多种方法，我们目前特别要讨论的是第二代测序法，或称之为BEAMing技术，其可能使RAS检测达到更高的敏感度，但目前我们还不知道如何合理应用这项技术。我所在的研究所应用的是焦磷酸测序法，RAS突变检测敏感度极限约5%，若应用BEAMing技术，则可降至0.1%，这在更大程度上提高了敏感度，但其对于临床的重要性还有待进一步证实。

Tejpar教授：你可以用多种不同的方法检测RAS突变，只要能证实检测方法是精确的。新RAS检测方法的定义是合乎逻辑的，而且是简单的技术上的扩大化，但质量控制也是非常重要的。我们正在检测越来越多的突变，出现错误的几率也显著升高。我认为每年两次质量控制对每个实验室来说都很重要。因而，我认为可以有许多方法检测RAS突变，只要它们是高质量控制，并且是高效的。

Ciardiello教授：我们目前所用的几种检测KRAS外显子2第12和13位密码子突变的技术已在欧洲上市，并经广泛的质量控制评估。在几项临床试验中，包括西妥昔单抗的FIRE-3研究、帕尼单抗的PRIME研究等，已经提到过所有的突变情况，且所用的检测技术也是相似的。因此，我们现在需要做的新RAS检测与我们正在做的是同样的检测，只是用同样的技术在肿瘤组织提取的DNA中进行了一些附加的突变情况检测而已。