新冠疫情究竟对玻尿酸迟发型超敏反应有没有影响？
2023-01-14 肉毒毒素btxa 肉毒毒素btxa
这些结果目前不应导致临床实践的改变，但进行真皮填充剂注射的临床医生应意识到这种潜在的并发症，进一步的研究可能有助于证实这些发现。
——文章内容仅用于学术探讨，供医疗专业人士阅读
Hey guys，今天又要来说一个有趣的事情。咱们都知道，玻尿酸注射现在是越来越普及了。在漂亮国，每年注射真皮填充剂超过270万次。2019年，真皮填充剂是一个10亿美元的产业，平均增长7.2%。随着真皮填充剂越来越受欢迎，注射后并发症变得越来越常见。
填充剂注射的常见早期并发症包括注射部位发红、瘀伤、肿胀、疼痛和注射部位触痛。不太常见的早期并发症包括血管栓塞、过敏或超敏反应、出血和注射位置不当。晚期并发症包括结节、肉芽肿、色素异常和填充剂迁移。大约0.3%的求美者出现肉芽肿和对HA填充剂的延迟炎症反应，发生在注射后2周到6年。肉芽肿的特征是红斑、硬结和水肿，可由细菌或真菌污染以及专有成分或改良HA的分解引起。Allergan的“Vycross”交联技术在其专有配方中使用BDDE和小分子量HA。这两种化学物质都是促炎性的，可能与晚期肉芽肿形成有关。传染性肉芽肿可能由以下细菌引起：金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、脓肿分枝杆菌和链球菌属。 非感染性肉芽肿由T淋巴细胞介导，非感染性肉芽肿与病毒性疾病和疫苗接种有关，包括Sars-CoV-2 (COVID)。这些肉芽肿通常在发病后3到5天出现。目前医生们常用全身性类固醇、抗生素、抗病毒药物和透明质酸酶治疗病后肉芽肿。
疫情期间，一些医生报道了COVID相关肉芽肿。Munavalli报告在COVID感染或接种后有3人形成肉芽肿，其中两人在接种mRNA疫苗后发生肉芽肿，而另一人在自然感染后发生肉芽肿。诱发事件后2至14天出现肉芽肿。每个人接受不同的治疗方案，包括全身性类固醇、病变内类固醇、透明质酸酶、赖诺普利、抗生素和抗组胺药。3名求美者中的2名在治疗后完全消退，而第3名求美者再次出现眶周水肿。Rice报告了4例肉芽肿形成，均发生在mRNA疫苗接种后，肉芽肿在接种疫苗后1至10天开始发作。所有4名求美者均成功接受赖诺普利治疗。Beamish报道了一例mRNA疫苗接种后6周出现在急诊科的填充剂相关肉芽肿，该求美者在急诊科接受了苯海拉明和皮质类固醇治疗，并在门诊随访中出院。Calvisi报告了3例mRNA疫苗接种后肉芽肿，3名求美者中有2名在没有干预的情况下症状完全消失。另一名求美者需要皮质类固醇，因为最初的表现是血管性水肿。Ortigosa报告了5名求美者出现迟发性填充剂肉芽肿，其中3名在接受mRNA疫苗后，另2名发生在接受阿斯利康疫苗后，5例均用类固醇成功治疗。
本研究的目的是确定在COVID疫情治疗开始后，延迟性填充剂肉芽肿是否更常见。我们的假设是自COVID疫情以来，迟发性填充剂肉芽肿的发生率没有增加。为了检验这一假设，我们比较了COVID前后肉芽肿的发生率。
方法
研究设计
医生们完成了一项回顾性队列研究，研究对象是在一个整形外科诊所的4个办公室接受真皮填充剂或透明质酸酶治疗的所有求美者。资格标准包括2018年8月1日至2021年10月31日期间在诊所接受HA真皮填充剂的求美者。
主要结果变量是肉芽肿形成(是/否),这是通过使用透明质酸酶确定的，并通过人工图表审查确认。主要预测变量是COVID前或COVID后的时间段。COVID之前的时间段(pre-COVID)被定义为发生在2018年8月1日至2020年2月29日之间的皮肤填充剂注射疗程，COVID之后的时间段(post-COVID)被定义为发生在2020年3月1日至2021年10月31日之间的皮肤填充剂注射疗程。记录的其他研究变量是年龄、使用的真皮填充剂注射器和使用的真皮填充剂类型。
数据收集
在2018年8月1日至2021年10月31日期间，查询了电子医疗记录(佛罗里达州坦帕市Nextech)中的所有HA填充剂注射的项目。所包括的填充剂都是乔雅登和瑞蓝。Juvederm系列填充剂为Voluma、Vollure、Volbella、Ultra和Ultra Plus。瑞蓝系列填充剂为Restylane-L、Restylane Kysse和Restylane Lyft。记录了所有求美者使用的每个填充剂，还记录了求美者的身份证、年龄、注射日期和填充剂的剂量。
对研究期间使用的所有透明质酸酶进行了第二次搜索。然后回顾这些求美者的病历以确定使用透明质酸酶的原因。肉芽肿被认为是填充剂使用超过2周后出现的触痛性结节。本次审查排除了因填充剂注射位置不当或填充剂迁移造成的结节。
结果
在研究期间的6，800个不同注射疗程中，有3，254名受试者接受了HA填充剂，其中许多受试者在COVID前和COVID后都接受了皮肤填充剂。受试者的平均年龄为46.8岁，在研究期间总共注射了8，067支填充剂(表1 )。
表1：受试者和皮肤填充剂的描述性总结
在COVID后期间进行治疗的求美者的注射剂量减少(1.39比1.43，P=0.02)，年龄也降低了(45.8对48.4，P < 0.001)。各个不同系列的填充剂使用情况的变化可见表2.
表2：COVID时间段与研究变量的比较
表3显示结果变量，肉芽肿形成，与研究变量。9例求美者共11个肉芽肿(2例求美者有2个肉芽肿)发生。使用Juvederm Vollure时发生了7/11的肉芽肿，使用Voluma时发生了4/11的肉芽肿。Vollure的使用与肉芽肿形成有关(P =0.02)。
表3：肉芽肿形成与研究变量的比较
图1：52岁女性，在中面部和下面部使用4.8毫升Voluma、Vollure和Volbella后，使用阿达木单抗治疗，有溃疡性结肠炎病史。在注射之前，求美者已经用mRNA疫苗系列完全接种了抗COVID疫苗。
图2：填充剂注射后3个月和出现突破性COVID感染后3天，求美者出现下面部肿胀，出现红斑和触痛(黑色箭头)。在COVID感染期间，求美者的风湿病学家停用了阿达木单抗。鉴别诊断包括肉芽肿和感染，因此求美者接受了透明质酸酶(500 U)和抗生素治疗。
图3：最初出现肉芽肿后5天，下面部水肿和红斑恶化(黑色箭头)和面中部的水肿发展(黑色星星)。抗生素被加大了剂量，同时使用透明质酸酶 (900 U)。
图4：最初肉芽肿形成后9天，下面部改善甚微，中面部水肿、红斑和触痛恶化(黑色星星)。下面部肉芽肿已经变软，但仍然疼痛(黑色箭头)。咨询了风湿病学家，因为临床表现与肉芽肿一致，而不是感染，所以求美者重新开始使用阿达木单抗并停用抗生素。泼尼松减量从60 mg开始，试验了5 mg赖诺普利，并施用了透明质酸酶(1,000 U)。
图5：最初肉芽肿形成后13天和开始泼尼松减量后4天。面中部的肉芽肿(黑色星星)和下脸(黑色箭头)仍然存在，但已有很大改善。应求美者要求停用赖诺普利，并延长类固醇减量。透明质酸酶(2,300 U)用于治疗残留肉芽肿。
图6：肉芽肿形成后36天。求美者注射6725 U的透明质酸酶、泼尼松和曲安奈德注射治疗面部中下部肉芽肿。求美者在接受射频微粒化治疗(用30 U透明质酸酶处理)后2个月出现轻微的肉芽肿形成，此后未出现肉芽肿。
COVID时间段和肉芽肿形成之间有很强的相关性(P=0.009)，在COVID后时期进行注射的求美者中有0.3%发展成肉芽肿，相比之下，在COVID前时期为0%(表4)。
表4：肉芽肿形成与COVID时间周期的比较
据我们所知，这项研究是同类研究中第一个涉及COVID疫情发生前和发生后关于肉芽肿发生率变化的研究。先前的病例系列已经证明了在接受填充剂和最近感染了COVID或接种了COVID的求美者中肉芽肿形成的轶事证据(图1, 图2, 图3, 图4, 图5, 图6)。
这项研究的局限性包括它的回顾性。肉芽肿形成也是一种罕见的事件，在COVID之前的时间段内没有肉芽肿形成导致了按时间段的数据的完美分离。由于这一事件的罕见性，分离可能是次要的偶然。
该回顾性队列研究表明，在COVID疫情期间，HA肉芽肿的发生率有统计学上的增加。然而，考虑到这一事件的罕见性，我们的发现应谨慎解读。这些结果目前不应导致临床实践的改变，但进行真皮填充剂注射的临床医生应意识到这种潜在的并发症，进一步的研究可能有助于证实这些发现。
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