Nat Rev Cardiol： HPS2-THRIVE研究失败——烟酸路尽？
2013-04-15 Nat Rev Cardiol dxy
对脂代谢紊乱或心血管疾病患者的临床研究发现，烟酸和他汀联合疗法对改善“硬性”临床终点没有益处，且不良反应发生率也显著高于他汀单一疗法。这些结果让我们不由质疑：烟酸究竟能否在现代降脂策略中占有一席之地？ 作为心血管疾病（CVD）预防的一线治疗药物，他汀并不能完全消除未来CVD事件的风险。因此，众多研究聚焦于联合降脂疗法，如进一步降低血浆LDL-C或甘油三酯水平，或者升高血浆HDL-C水平，希望能进
对脂代谢紊乱或心血管疾病患者的临床研究发现，烟酸和他汀联合疗法对改善“硬性”临床终点没有益处，且不良反应发生率也显著高于他汀单一疗法。这些结果让我们不由质疑：烟酸究竟能否在现代降脂策略中占有一席之地？
作为心血管疾病（CVD）预防的一线治疗药物，他汀并不能完全消除未来CVD事件的风险。因此，众多研究聚焦于联合降脂疗法，如进一步降低血浆LDL-C或甘油三酯水平，或者升高血浆HDL-C水平，希望能进一步减少CVD事件。烟酸是目前应用历史最久的降脂药，近40年前的“冠状动脉药物计划”（Coronary Drug Project）结果提示，烟酸作为单一疗法优于安慰剂和氯贝丁酯。然而，在他汀治疗的基础上，烟酸能否在现代CVD治疗中占有一席之地仍无定论，因此HPS2-THRIVE2研究备受关注。
2011年，AIM-HIGH研究（干预动脉粥样硬化血栓形成对总体健康结果影响研究）因无效提前终止，该研究共招募了3，414名患有脂代谢紊乱和CVD的患者，随机分配接受缓释型（ER）烟酸或安慰剂治疗。然而，值得注意的是，这项研究证据并不充分，并且可能由于优化受试患者LDL-C水平的策略太过复杂，研究数据受混杂因素影响较大。
另一项更受瞩目更大型的HPS2-THRIVE研究，今年2月在《欧洲心脏杂志》上发表了部分研究结果，该研究在中国和欧洲进行，共纳入25，673名CVD患者，其中包括8，299名伴有2型糖尿病的患者。尽管尚未发表于同行评审期刊，研究的其他数据已在3月上旬举行的ACC2013年会上进行了公开展示。结果显示，“缓释烟酸/拉罗匹仑”联合治疗组LDL-C和甘油三酯水平分别降低0.25 mmol/l （14%）和0.37 mmol/l（26%），HDL-C水平升高0.16 mmol/l （14%）。四年随访研究发现，两组间主要心血管事件（冠心病死亡、非致命性心肌梗塞、中风或冠脉血管重建）风险没有显著差异（联合治疗组14.5% vs 安慰剂组15%，P=0.29）。然而，联合治疗组糖尿病并发症发生率提高3.7%，初诊糖尿病患者增加1.8%（相当于新发糖尿病风险提高了25%），感染率提高1.4%，出血率提高0.7%。另外，与预计一致的是，联合治疗组中因皮肤和胃肠道不良反应中断治疗的比例也较高，分别为：联合治疗组5.4% vs 对照组1.2%，P <0.0001；联合治疗组3.9% vs 对照组1.7%，P <0.0001。
即便在高剂量他汀治疗下，二级预防人群的CVD风险依旧居高不下，因此“残余风险假说”得到了广泛关注。研究人员纷纷寻找其他联合疗法以进一步降低LDL-C或甘油三酯水平，或升高HDL-C水平。绝大多数研究选用的是单一使用疗效已被验证的药物，如非诺贝特和烟酸。由5，518名2型糖尿病患者参与的ACCORD（控制糖尿病患者心血管风险行动）研究发现，“非诺贝特/中剂量他汀”联合治疗未能给2型糖尿病患者带来临床受益，尽管联合疗法对一个高甘油三酯低HDL-C水平的亚组可能有益。AIM-HIGH研究招募3，414名脂代谢紊乱患者，随机分配接受缓释烟酸或安慰剂治疗。研究允许优化LDL-C水平使之低于2.1 mmol/l，因此安慰剂组中部分患者额外接受了依泽替米贝治疗。不过，该研究显示HDL-C水平提高12%（0.17 mmol/l）未能带来额外的临床益处。无独有偶，评价CETP抑制剂dalcetrapib对15，871名急性冠脉综合征患者疗效的Dal-Outcomes研究也显示，尽管dalcetrapib能使HDL-C水平提高0.32 mmol/l（29%），但未能给患者带来临床受益。至此，所有与他汀联合应用的疗法研究都没有表现出额外的临床益处。
烟酸会激活前列腺素-D2介导的通路，从而引起面部潮红，利用缓释剂型（减缓药物释放）并联合高剂量阿司匹林可以减轻这个副作用。AIM-HIGH研究采用的策略是，让安慰剂组也服用了低剂量中间体释放烟酸，以诱发潮红，这样既提高了试验盲性，又保证了两组间中途退出率的一致。而HPS2-THIRVE研究中，尽管研究给与患者前列腺素D2受体拮抗剂以减轻副作用，并设置了阳性药导入期，但潮红和瘙痒导致的治疗中止仍是该研究的一大临床问题。
除面部潮红外，烟酸还不利于血糖的控制，众多分析发现烟酸会增加初诊糖尿病患者人数，这一副作用在HPS2-THRIVE研究中也得到了验证和量化。作为降低糖尿病患者CVD风险的治疗手段之一，他汀对糖尿病控制有轻微的不利影响，并会导致初诊糖尿病患者人数增多，而由于烟酸对糖尿病控制的不利影响更大，因此对糖尿病患者使用烟酸治疗的可能性极微。
HPS2-THRIVE研究发现，烟酸对其他患者组的临床益处甚微，对低HDL-C水平的CVD患者也没有显著益处。唯一例外的是冠心病介入治疗组，他汀在该组中的疗效似乎也略胜于其他组（如有MI史或中风史的患者组）。但这些额外疗效非常轻微，可能不足以证明烟酸适合进一步用于联合治疗。由于HPS2-THRIVE研究结果表明烟酸的副作用大于它的临床益处，烟酸-拉罗匹仑复方已被迫撤出市场。
不过，还有一些问题没有解决。基于“冠状动脉药物计划”研究的证据依旧成立，因此烟酸也许还能在少数对他汀类药物不耐受的患者中博得小片市场。不幸的是，患者对缓释烟酸单药治疗的耐受性不如“缓释烟酸/拉罗匹仑”联合治疗。此外，HPS2-THRIVE研究中出现的感染率升高究竟归咎于拉罗匹仑还是烟酸尚无定论。研究中出现的出血事件和血小板减少也是烟酸已知的副作用之一。因此，在没有新药获批，并经临床研究证实疗效之前，他汀不耐受的患者也许应考虑采用其他效果稍逊的疗法（如贝特类药物或胆汁酸螯合剂）进行治疗。
目前，烟酸是唯一一种能降低脂蛋白（a）（Lp-a）的降脂药。已有研究认为，Lp-a水平>50 mg/dl会升高CVD风险。对HPS2-THRIVE研究数据的进一步分析也许能阐明烟酸在高Lp-a水平患者中的疗效。不过值得注意的是，家族性动脉粥样硬化治疗研究队列显示，在LDL-C水平得到控制的情况下，降低Lp-a水平不会带来临床受益。
总体而言，HPS2-THRIVE研究发现，烟酸非但没有带来临床益处，反而引发了额外风险。这一结果证实了其他联合烟酸和他汀优化疗法的早期研究结果，并进一步提示，联合他汀和其他各种疗法对CVD患者的临床益处很小（依泽替米贝与他汀联合治疗急性冠脉综合征方面的数据尚未出炉）。显示低HDL-C水平可预测CVD事件的数据也许预示的是HDL颗粒在炎症反应中的作用的重要性，而非在胆固醇逆转运中作用的重要性。因此，进一步降低CVD风险需要的可能是其他非调脂类疗法。
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