Cell Metabolism：突破性成果！温州医科大学黄志锋等团队合作发现一次治疗持久缓解糖尿病新策略

iNature

2型糖尿病(T2D)是世界范围内主要的健康和经济负担。尽管有多种药物可用于短期治疗，但T2D的持续缓解目前在药理学上是无法实现的。脑室内给予成纤维细胞生长因子1 (icvFGF1)可诱导T2D啮齿动物的持续缓解，推动了对其作用机制的深入研究。其他FGFs是否具有类似的治疗效果目前尚不清楚。

2023年5月10日，温州医科大学黄志锋和上海科技大学沈伟团队合作在Cell Metabolism在线发表了题为“Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4”的研究论文，该研究发现icvFGF4可通过激活下丘脑中基底区葡萄糖感知神经元中表达的FGF受体1 (FGFR1)，在雄性db/db小鼠和饮食诱导的肥胖小鼠中引发持续的降糖作用。

具体来说，FGF4激活葡萄糖兴奋(GE)神经元，同时抑制葡萄糖抑制(GI)神经元。此外，icvFGF4可恢复db/db小鼠GI神经元的百分比。重要的是，经鼻给药FGF4可减轻db/db小鼠的高血糖，为非侵入性治疗铺平了道路。总之，该研究发现icvFGF4在实现持续缓解T2D方面具有显着的治疗潜力。

成纤维细胞生长因子(FGF)家族包括18个结构相关的多肽，它们以旁分泌或内分泌的方式调节胚胎发育、成体组织稳态/修复和代谢中的大量基本生物过程。糖尿病和肥胖动物模型的药理学研究表明，FGF家族的几个成员，包括内分泌FGF19/FGF21和旁分泌FGF1，在治疗肥胖和2型糖尿病(T2D)方面具有重要潜力。引人注目的是，脑室内给予单剂量FGF1 (icvFGF1)可在T2D啮齿动物中引起持续的糖尿病缓解，这与周围给予这些FGF1时所见的短暂效应形成对比。

icvFGF1诱导的高血糖持续缓解包括减少食物摄入和刺激肝脏葡萄糖摄取。先前的研究表明，下丘脑神经元周围网(PNN)组件，一种特殊的细胞外基质凝聚形式，包裹在对葡萄糖稳态至关重要的神经元中，部分介导了icvFGF1在Zucker糖尿病脂肪(ZDF)大鼠中持续的抗高血糖作用。也有报道称，icvFGF1通过作用于下丘脑弓状核和邻近正中隆起(ARC-ME)内的细胞和胶质细胞，发挥持续的抗高血糖作用。事实上，icvFGF1可快速激活丝裂原活化蛋白激酶和星形胶质细胞中的细胞外信号相关激酶(MAPK-ERK)信号通路，增强ob/ob小鼠ARC中星形胶质细胞和Agrp神经元之间的细胞间相互作用。完整的黑素皮质素信号对于icvFGF1持续的糖尿病缓解是必需的，它们对于初始的厌食症和降血糖作用是必不可少的。

FGF通过中枢系统发挥持久缓解糖尿病的机制模式图

然而，包括icvFGF1持续降糖作用的关键受体和细胞靶点在内的精确机制尚未完全确定。在7种主要的FGF受体中，FGFR1 (FGF受体1)是中枢神经系统(CNS)中表达最丰富的亚型，被认为介导中枢给药FGF19和FGF21的代谢作用。然而，还没有正式证明icvFGF1是否也通过FGFR1发挥其延长的降血糖活性。此外，FGFR1的其他同源FGFs是否具有类似FGFR1的持续抗糖尿病活性尚不清楚。这似乎很有可能，因为FGF4， FGFR1的同源配体，当外周给药时，可以引起类似FGF 1的有效抗高血糖作用。至于细胞靶点，下丘脑中的葡萄糖感应神经元(GSNs)似乎是可能的候选者，因为已知它们能感知细胞外葡萄糖浓度的变化，并提供反馈以维持血糖稳态。基于这些考虑，该研究团队假设可能存在FGFR1的其他同源FGFs能够通过靶向GSN发挥持续的抗高血糖作用。

为了验证这一假设，该研究检测了来自四个旁分泌FGF亚家族的代表成员的抗高血糖作用，这些亚家族已知通过FGFR1的“c”亚型(FGFR1c)发出信号。该研究发现，与FGF1类似，icv给药FGF4 (icvFGF4)在db/db小鼠中诱导持续的糖尿病缓解。值得注意的是，FGF4在诱导饮食性肥胖(DIO)小鼠的抗糖尿病缓解方面优于FGF1。

从机制上讲，icvFGF4通过激活中基底下丘脑(MBH) GSNs中的FGFR1信号传导，发挥持续的降糖作用。体外脑切片灌注FGF4增加葡萄糖兴奋(GE)神经元的活性，同时通过FGFR 1依赖的方式抑制葡萄糖抑制(GI)神经元的活性。此外，icvFGF4恢复了db/db小鼠中减少的GI神经元的百分比。最后，该研究发现鼻腔给药FGF4能够诱导延长糖尿病缓解。综上所述，该研究数据表明FGF4是一种新型的FGF，可实现糖尿病的长期缓解。

温州医科大学药学院黄志锋教授和上海科技大学生科院沈伟研究员为论文共同通讯作者；孙红彬、林玮、涂洪清和唐瑜为论文共同第一作者；李校堃院士和穆萨教授等人对本研究给予了重要的指导。相关工作得到了国家自然基金重大研究计划，国家科技部重点研发计划、瓯江实验室拔尖人才计划等的支持。

原始出处：

Hongbin Sun， et al. Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4. Cell Metabolism， 2023.