NEJM：K-ras突变治疗获得突破，癌症治疗可能向前迈一大步
2016-12-23 药明康德 药明康德
2014年，席琳·瑞安（Celine Ryan）是一名肿瘤扩散到肺部的晚期结肠癌患者，常规的疗法对她已经失去了意义。谁都没有想到，她体内的肿瘤会在两年后消失得无影无踪。帮助席琳攻克癌症的是一种尚处在临床阶段的免疫疗法。尽管还未上市，诸多知名科学家就已经对它报以了极高的期望。在他们看来，它甚至有望治疗被称为“癌症之王”的胰腺癌。“绝望的疯子”席琳在2013年揭开了她生命中的不幸一页。那一年，她被
2014年，席琳·瑞安（Celine Ryan）是一名肿瘤扩散到肺部的晚期结肠癌患者，常规的疗法对她已经失去了意义。谁都没有想到，她体内的肿瘤会在两年后消失得无影无踪。
席琳在2013年揭开了她生命中的不幸一页。那一年，她被诊断患有结肠癌。在第一时间接受了放疗与化疗后，她的症状曾短暂消失了一阵，这也让她一度相信癌症已经离她而去。然而从希望的云端跌落的过程是痛苦的——2014年的一次复检显示，她的癌症出现了猛烈的复发，并已转移到肺部。
转移到肺部的肿瘤不是一处，而是七处。
面对席琳的病情，她的医生思索良久，并建议席琳尝试更多的化疗。席琳拒绝了。这名5岁孩子的母亲听懂了医生的潜台词。她虽然没有太多的医学知识，但也知道，只有那些非常规的方法，才有希望挽救她的生命。
走投无路的席琳在一次偶然的情况下，听说了美国国立癌症研究所的一项临床试验。她立刻拿起了手中的电话，拨通了报名参加招募的电话号码。然而她的肿瘤大小却没有达标——该临床试验对所招募的患者有着严格的要求，肿瘤大小就是其中之一。
▲来自美国国立癌症研究所的一项试验，让席琳看到了希望（图片来源：HOK.com）
一名参与试验的护士好心对席琳说，她的肿瘤扫描结果并不是最新的。也许在这段时间里，肿瘤会出现增长，让她满足招募的需求。席琳立刻预约了第二次扫描，并焦急地等待着结果。但她等来的，却是另一个令人失望的消息。
“我本以为这次肯定可以的，”席琳说：“我伤心透了。”
但她没有沉浸在失落的情绪中无法自拔。相反，她和她的丈夫把扫描的结果导到了自己的电脑中，对肺部的肿瘤进行了反复测量。其中，一个肿瘤的尺寸看起来满足标准。席琳把自己的数据再次发给了癌症研究中心，并且附上了一条消息，要求说明为什么这个肿瘤没有达到标准。“我尽量不让自己听上去像一个绝望的疯子，”她说：“但我就是一个绝望的疯子。”
几个月后，她得到了临床试验入组的通知。
击碎肿瘤的防弹衣
席琳的为自己生命挥出了倾尽全力的一击，这为她带来了好运。负责此次临床试验的，是全球知名的肿瘤学家史蒂芬·罗森伯格（Steven Rosenberg）教授。罗森伯格教授曾发现，一些癌症患者在化疗、大量“肿瘤浸润淋巴细胞”（一种免疫细胞）和大量的IL-2蛋白作用下，能够取得奇迹般的疗效。
▲负责这项临床试验的，是知名癌症科学家罗森伯格教授（图片来源：WSJ）
具体说来，研究者们从患者的肿瘤中分离出这类免疫细胞，并在体外扩增，然后回输给患者。这些输回到患者体内的细胞会攻击癌细胞，让20-25%的患者达到长期缓解。目前，这一疗法仅适用于晚期黑色素瘤患者。
近期，罗森伯格教授的小组将重点转移到了其他肿瘤上，而席琳参与的试验正是诸多研究之一。“我们一直关注着席琳的情况，”罗森伯格教授说：“当她的肿瘤达到招募标准后，我们立即与她取得了联系。”
罗森伯格教授没有想到的是，席琳给他的癌症研究生涯带来了一个巨大的惊喜。
在对席琳的肿瘤进行分析后，研究者们发现她的肺部肿瘤带有KRAS基因突变。这并不令人奇怪，许多肿瘤中都带有这个基因突变——以结直肠癌患者为例，他们中的大约30%-50%带有KRAS基因突变。而一旦出现这些突变，常规治疗药物就对这些肿瘤失去了作用。换句话说，KRAS基因突变就好象是肿瘤的防弹衣。
▲KRAS蛋白可谓是诸多肿瘤的“防弹衣”（图片来源：美国国立癌症研究所）
有趣的是，席琳的基因组里隐藏着击溃这件防弹衣的利器——她体内的一种特殊蛋白质能够让免疫细胞精准识别带有KRAS基因突变的肿瘤，并对它们开展攻击。
了解了席琳的特殊性后，研究人员从她的体内选择了一组免疫活性较高的肿瘤浸润淋巴细胞进行培养。与此同时，她也接受了化疗，来降低体内白细胞的水平。最后，研究人员将一千亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了席琳体内，并用IL-2蛋白来激活这些细胞。
在接受了20分钟的注射后，席琳静静等待着治疗的结果。
在随后的9个月中，席琳肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞了。
▲席琳基因组中隐藏的秘密，让她奇迹般恢复了健康（图片来源：irishcentral.com）
后记
这不仅对席琳而言是个好消息，对于许多癌症患者来说，也同样如此。“带有KRAS突变的胃肠道转移性肿瘤有着实体瘤中最为黯淡的疗效，它也代表了癌症医学中一大未解决的问题，”知名的免疫疗法专家，宾夕法尼亚大学的卡尔·琼（Carl June）教授说道：“尽管已经花费了大量的努力，研究人员尚没有研发出足够安全且有效的疗法。”
但席琳的案例让癌症学家们开始想象更多。罗森伯格教授认为，这一疗法有望在其他患者上得到应用。理论上说，通过基因改造的方法，研究者们有望让所有患者的免疫细胞带上席琳体内的特殊蛋白，让这些免疫细胞能够识别带有KRAS突变(mutant KRAS G12D 和HLA-C*08:02)的肿瘤，这其中就包括了被称为“癌症之王”的胰腺癌。
关于席琳的具体治疗过程，以及治疗结果的隐喻发表在了近日的《New England Journal of Medicine》上。读完这篇论文后，诸多癌症研究人员发出来“这真让人激动”，“这非常重要”的感叹。也许在未来，席琳体内找到的这一特殊蛋白，会掀起一场癌症治疗的新革命。
原始出处：
Tran E, Robbins PF, Lu YC, Prickett TD, Gartner JJ, Jia L, Pasetto A, Zheng Z, Ray S, Groh EM, Kriley IR, Rosenberg SA. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2255-2262.
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