【Cancer Med】复旦大学中山医院M蛋白筛查项目7年随访，助力早期诊断和改善预后

M蛋白筛查

对于多发性骨髓瘤（MM）患者，过量产生的单克隆免疫球蛋白（或M蛋白）是监测MM疾病状态和治疗应答的生物标志物。通过筛查M蛋白检测到的未确定意义的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)的临床随访可以改善MM的预后，而血清蛋白电泳(SPEP)是标准筛查手段。但目前关于MM筛查获益的证据有限且在全国人群中进行筛查的成本较高，两者之间仍存在不一致。相对而言，对特定人群进行筛查似乎是一种更实际的方法，例如对发生MM的高危人群进行筛查具有一定优势。

复旦大学附属中山医院作为国内第一家开展M蛋白筛查的机构，将电泳检测与血液肝功能检测相结合，自2014年便开始实施以提高MM检出率为目标的筛查方案，并证实在医院人群中进行M蛋白筛查可提高MM的早期诊断率并延长患者总生存期(OS)。刘澎教授团队近日于《Cancer Medicine》发表的一项回顾性研究中，评估了筛查驱动的诊断模式在新诊断MM (NDMM)患者中的预测作用，并通过分析7年随访期间对患者结局的影响，评估了基于电泳的筛查在医院就诊人群中的效用。

研究方法

该回顾性研究纳入复旦大学附属中山医院2014-2021年期间的NDMM患者的电子医疗数据，根据诊断模式将所有确诊病例分为两组，其中筛查驱动组包括通过 M 蛋白筛查系统确诊的患者。该筛选系统自2014年开始启动（图1）。

由于 SPEP 常规纳入检查panel，因此接受肝功能生化检查的患者加入筛查系统。由Sebia Capillarys 3TERA对样品进行毛细管电泳，液基毛细管电泳技术最低检出限为0.18 g/L M蛋白。如果患者 SPEP 结果阳性，生化检查报告会弹出 M 蛋白检测的提示信息，建议患者进行免疫固定电泳检测，随后进入随访流程。而在 M 蛋白筛查开始前，患者通常在发生严重并发症时才得以诊断；此处的症状驱动组包括因疑似骨髓瘤相关终末器官损伤而就诊或转诊至血液科的患者（图2）。

然后通过回顾病历数据，分析两组患者的特征和结局。

研究结果

一般信息

由于近7年来就诊患者数量不断增加，M蛋白筛查体系也逐步扩大，7年间共进行了3110218次SPEP检测，阳性率为1.95%(60609)，年阳性率介于1.47%~2.33%(图3)，最终收集2014年1月至2021年10月的确诊MM患者1127例。根据该数据，NDMM的年发病率为31.9/10万。通过医疗信息排除了93例非初诊患者、109例同时诊断为AL患者和14例无基线信息患者(图1和图2)，共纳入911例NDMM患者并分为两组；与2019年作者报告的151例筛查驱动的患者和184例症状驱动的患者相比，本次报告分别为366例和545例。

患者特征

表1总结了两个队列中诊断出的患者的临床特征。筛查驱动组和症状驱动组的中位年龄分别为66岁和65岁，其中年龄大于65岁的患者分别为188例(51.4%)和253例(46.4%)(p>0.05)。两组患者性别分布相似，但在M蛋白亚型、疾病分期、ECOG评分、EMD、肿瘤负荷、并发症和HRCA方面差异均有统计学意义，筛查组患者IgG表型(p=0.001)、ISS早期 (p<0.001)、ECOG低分 (p<0.001)、非EMD (p<0.001)、BMPC低比例 (p<0.001)、乳酸脱氢酶水平正常(p=0.018)的比例更高。此外与症状驱动组相比，筛查组患者的疾病相关“CRAB”并发症(高钙血症、肾功能不全、贫血和骨损害)较少。通过荧光原位杂交(FISH)检测，筛查驱动组366例患者中有299例(81.7%)获得细胞遗传学结果，而症状驱动组545例患者中有440例(80.7%)获得细胞遗传学结果，其中分别有129例(46.9%)和215例(55.6%)(p=0.029)为Amp/Gain 1q21阳性，分别有116例(39.6%)和215例(49.7%)(p=0.012) 为Del 13q14阳性。值得注意的是，筛查组和症状驱动组中分别有35例(9.6%)和4例(0.7%)由前驱MM患者进展为活动性MM。其他不良因素，包括染色体异常、Del 17p、t(4;14)和t(14;16)，在两组比例相似。

治疗信息和治疗反应

两个诊断组的治疗信息和反应结果见表2。

在筛查组和症状驱动组中，中位诱导周期数分别为8个和7个；筛查组接受≥6个周期诱导治疗的患者比例较高(67.8% vs 60.7%，p=0.044)。65岁以下患者中105例(22.3%)接受了自体造血干细胞移植(ASCT)；症状驱动组的ASCT率为14.9%(73例)，高于筛查组的10.2%(33例)，但差异无统计学意义。对于至少接受2个周期诱导治疗的患者，根据IMWG标准评估疗效；在筛查驱动组和症状驱动组分别有272例(74.3%)和401例(73.6%)患者可用于评估缓解。对一线治疗的反应分布示见图4。在可评估的患者中，筛查驱动组272例患者中的184例(67.6%)和症状驱动组401例患者中的274例(68.3%)达到≥非常好的部分缓解(VGPR)，两组的完全缓解(CR)率没有差异(40.8% vs 41.9%，p=0.779)；两组分别有137例(37.4%)和185例(33.9%)患者接受维持治疗，没有显著差异(p=0.280)。

无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)

中位随访时间分别为32.6和27.4个月，末次随访时，筛查驱动组有108例(29.5%)患者出现疾病进展，52例(14.2%)患者死亡；症状驱动组有253例(46.4%)患者出现疾病进展，152例(26.1%)患者死亡。筛查组的中位PFS长于症状组(分别为62.2个月和24.9个月，p<0.001, HR=2.12)；前者1年和2年PFS率分别为88.5%和74.3%，后者分别为74.2%和51.9%。筛查驱动组患者的中位OS未达到，而症状驱动组患者的中位OS为62.3个月(p<0.001，风险比=2.49)(图5)。

预后因素分析

Cox比例风险分析评估各种因素与所有患者和两个亚组的PFS和OS的关系，如图6所示。在所有患者中，ISS分期为II或III期、EMD、非IgG表型、BMPC>60%、ECOG评分≥2分、血清LDH水平> 245 U/L、HRCA(Del 17p和gain/Amp 1q21)均与较差的PFS和OS相关。筛查组中，ISS分期、EMD、BMPC>60%、HRCA (Del 17p、gain/Amp 1q21、t(4;14))与PFS差相关，而ISS分期高、EMD、ECOG评分≥2分、Del 17p与OS差相关；症状驱动组中，年龄>65岁、ISS分期晚、非IgG表型、ECOG评分≥2分、血清LDH和gt均与PFS相关，HRCA(Del 17p和gain/Amp 1q21)与OS呈负相关。在治疗因素方面，在整个队列和两个亚组中，一线缓解时达到≥VGPR或≥CR上、接受≥6个周期的诱导治疗与PFS和OS均相关。

进一步的COX多变量分析表明，诊断模式、ISS分期、EMD、IgG表型、血清LDH>245 U/L、Del17p、Gain/Amp 1q21、t(4;14)、接受≥6个周期的诱导治疗、一线疗效达到≥VGPR是影响整个队列患者PFS的独立风险因素(表3)。诊断模式、ISS分期II或III、IgG表型、血清LDH>245 U/L、Del17p、Gain/Amp 1q21、接受≥6个周期诱导治疗、一线反应达≥VGPR是OS的独立预测因素(表4)。

对于筛查组，影响PFS的预后因素包括ISS分期、EMD、t(4;14)、一线反应达≥VGPR/CR；症状驱动组中，IgG表型、血清LDH>245 U/L、Del17p、t(4;14)、接受≥6个周期诱导治疗、一线缓解达≥CR是PFS的预测因素(表3)。由于事件数量有限，在筛查组中，仅ISS分期与OS独立相关；对症状驱动组患者，ISS分期，IgG表型，血清LDH>245 U/L、Del17p、Gain/Amp 1q21和接受≥6个周期诱导治疗是OS的独立预测因素(表4)。

总结

该研究是首个关于在医院人群中验证MM筛查效果的真实世界报告。该中心7年中进行了3110218次血清蛋白电泳(SPEP)检测，其中1.95%(60609)患者的结果为阳性。在911例确诊的MM患者中(不包括合并淀粉样变性)，366例分配到筛查驱动组，545例分配到症状驱动组。与症状驱动组相比，筛查组的IgG亚型较多、ISS分期较早、疾病相关症状较少、ECOG评分较低、髓外病变较少、骨髓浆细胞百分比较低、乳酸脱氢酶水平较低。两组的一线缓解率相似，但中位随访时间分别为32.6和27.4个月时，筛查组的中位PFS显著优于症状驱动组(62.2 vs 24.9个月，p<0.001, HR=2.12)，且筛选组的中位OS显著较长(未达到vs 62.3个月，p<0.001, HR=2.49)。在对公认的骨髓瘤预后因素进行校正后，筛查驱动的诊断模式仍是MM患者的独立预后因素，提示可改善患者的PFS和OS。

作者通过7年的随访，总结了中国筛查和症状驱动这两种不同诊断模式NDMM患者的特点，并报道其结局。该研究验证了 M 蛋白筛查有利于早期发现并改善 MM 患者的预后。

参考文献

Wang W,Li J,Yang Y,et al.Update on the outcome of M-protein screening program of multiple myeloma in China: A 7-year cohort study.Cancer Med . 2023 Dec 22. doi: 10.1002/cam4.6859