中国假肥大型肌营养不良症诊治指南
2016-08-16 中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组 中华医学会神经病学分会肌电图及临床神经生理学组 神经科空间
假肥大型肌营养不良症(pseudohypertrophy muscular dystrophy)包括杜兴型肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)和贝克型肌营养不良症(Becker muscular dystrophy, BMD)，二者均是由于抗肌萎缩蛋白(dystrophin, dys)基因突变所致的X－连锁隐性遗传病。DMD的发病率约为30/10万男
假肥大型肌营养不良症(pseudohypertrophy muscular dystrophy)包括杜兴型肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)和贝克型肌营养不良症(Becker muscular dystrophy, BMD)，二者均是由于抗肌萎缩蛋白(dystrophin, dys)基因突变所致的X－连锁隐性遗传病。DMD的发病率约为30/10万男婴。DMD/BMD患者dys缺乏主要导致了骨骼肌细胞膜缺陷，细胞内的肌酸激酶(creatine kinase)等外漏，肌细胞坏死、脂肪组织和纤维结缔组织增生。DMD早期的主要表现为下肢近端和骨盆带肌萎缩和无力、小腿腓肠肌假性肥大、鸭步和Gowers征，晚期可出现全身骨骼肌萎缩，通常在20多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭。规范的多学科综合治疗可以减缓病情的进展，延长患者的生命和提高其生活质量。
BMD患者的临床过程与DMD相似，但病情进展缓慢，预后良好。DMD和BMD的诊断大致相同，本指南只涉及DMD的诊断、治疗和预防等方面内容。
诊断
一、DMD的临床特征
DMD患儿在不同的年龄具有不同的临床特征[1,2] ：(1)新生儿时期至3岁前，主要表现为运动发育延迟，多数患儿在18个月后开始走路，行走能力比同龄儿差。出生后患儿的血清肌酸激酶水平就显著升高，可为正常值的10～20倍。(2)在学龄前期(3～5岁)主要表现为双小腿腓肠肌肥大、足尖走路、易跌跤，上楼梯、跳跃等运动能力较同龄儿明显落后。患儿有翼状肩胛，双膝反射减弱，双踝反射正常。5岁左右血清肌酸激酶达最高峰，可为正常值的50～100倍。(3)学龄早期(6～9岁)除上述症状外，还可表现出四肢近端肌萎缩、Gowers征、腰前凸、鸭步逐渐加重，下蹲不能起立，上楼更加困难，常有踝关节挛缩。(4)学龄晚期(10～12岁)上述症状进行性加重，马蹄内翻足明显，行走很困难或不能行走。虽无明显心脏症状，但超声心动图常显示左心房和左心室扩大。X线检查可有脊柱侧弯。(5)青少年期(13～17岁)患者表现为起居等生活不能自理，需用轮椅外出活动，常有双膝关节、髋关节、肘关节挛缩，脊柱侧弯，摸头困难，曾经肥大的腓肠肌逐渐萎缩。(6)成年期(18岁以上)表现为全身肌肉萎缩、脊柱侧弯、关节挛缩进行性加重，生活完全不能自理，呼吸困难，二氧化碳潴留，常因肺部感染诱发呼吸衰竭和心力衰竭[1,2]。
大约1/3的患者智力轻度下降。患儿因运动能力不如同龄儿经常陷入自暴自弃的心理环境中，情绪不稳定，不愿与人交往或有破坏性举动。
二、辅助检查
1．血清学检测：
(1)血清酶学检测：主要检测血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK－MB)。DMD患者的血清肌酸激酶水平显著升高(正常值的20～100倍)，具有诊断意义。在DMD晚期，因患者肌肉严重萎缩，可出现血清肌酸激酶明显下降[2,3]。LDH和CK－MB水平轻中度升高。(2)其他：DMD患儿血清肌酐(creatinine)水平明显降低[4]，血清脑钠肽(brain natriuretic peptide)水平轻中度升高[5]。
2．基因检查：
多重连接探针扩增(multiplex ligation dependent probe amplification, MLPA)方法可检测DMD基因79个外显子的缺失或重复；DNA测序可明确DMD基因的点突变和微小突变。当明确先证者的突变类型后，可应用PCR对家系其他成员进行已知突变位点的检测。我国DMD患者基因缺失突变占60%，重复突变占10%，点突变占20%，微小突变占10%[6,7,8]。
3．肌肉活体组织检查(简称活检)：
显微镜下可见肌纤维大小不等，萎缩肌纤维呈小圆形，可伴有肌纤维变性、坏死和吞噬现象；有明显的肌纤维肥大、增生和分裂，可有核内移纤维；肌纤维间隙明显增宽，并有大量脂肪组织和纤维结缔组织增生。应用dys抗体免疫组织化学染色显示肌纤维膜不着色。
4．肌电图：
呈肌源性损害。
5．肌肉MRI：
受累肌肉出现不同程度的水肿、脂肪浸润和间质增生，呈"蚕食现象"。DMD患者近端骨骼肌受累的规律为：臀大肌最早受累，然后依次为大收肌、股二头肌、股直肌、股外侧肌、半腱肌、半膜肌；股薄肌和缝匠肌相对不受累。
6．其他检查：
X线、心电图和超声心动图可了解DMD患者的心脏受累程度。肺功能检测可了解肺活量情况。心肺功能减弱随年龄增长而逐渐加重，10岁以后应每年做1次心肺功能检测。
三、诊断要点
1．X连锁隐性遗传，3～5岁隐袭起病，进行性发展，12岁后不能行走。
2．早期表现为双下肢无力、鸭步、Gowers征、起蹲困难和腓肠肌肥大；随年龄增长，出现双上肢无力及翼状肩胛；晚期可出现关节挛缩及脊柱畸形。
3．血清肌酸激酶显著升高至正常值的数十倍，甚至上百倍。
4．肌电图提示肌源性受损。
5．肌肉活检呈典型肌源性受损，且dys抗体染色呈阴性。
6．超声心动图可提示左心室扩大，MRI提示肌肉出现水肿和脂肪浸润。
7．DMD基因检测为外显子缺失、重复、微小突变或点突变。
对于典型的DMD患儿，若基因检测已确诊，则不需要做肌肉活检和肌电图检查[9]；但若要了解患儿肌肉dys表达的程度并判断病情的轻重，则需要做肌肉活检免疫组织化学检测。因其他原因(入幼儿园体检)偶然检测到血清肌酸激酶显著升高者应进一步做DMD基因检测[1]。
四、鉴别诊断
1．BMD：
临床表现与DMD相似，伴有血清肌酸激酶水平显著升高、腓肠肌假性肥大。但发病年龄较晚，病情进展缓慢，通常16岁以后尚可行走；肌肉活检行dys染色可见部分肌肉染色阳性[2,3]。
2．肢带型肌营养不良症2C、2D、2E、2F型：
因在儿童期有四肢近端肌萎缩无力和血清肌酸激酶明显升高表现，需与DMD进行鉴别。但该病为常染色体隐性遗传，肌肉活检dys检测正常，各亚型的基因检测存在致病性突变。
3．脊肌萎缩症2型(SMAⅡ，即慢性Werdnig－Hoffmann病):
因有对称分布的四肢近端肌萎缩表现，需与DMD相鉴别。但该病起病较DMD早(1岁半前起病)，有肌束震颤；血清肌酸激酶水平基本正常；肌电图表现为神经源性损害；肌肉活检结果为神经性肌萎缩。
4．皮肌炎：
儿童皮肌炎因四肢近端无力和肌酶水平升高需与DMD进行鉴别。但皮肌炎主要表现为眼睑、眼周和关节伸面有红色斑疹、四肢近端无力，肌酶升高，肌肉活检存在束周萎缩，皮肤和肌肉存在免疫反应所致的微血管损害，应用免疫抑制剂治疗有效。
5．多发性肌炎：
因对称性肢体近端无力而需与DMD相鉴别。但本病无遗传史，病情进展较快，常有肌痛，血清酶水平增高，肌肉病理符合肌炎改变，用皮质类固醇治疗有效，不难鉴别。
治疗
DMD迄今为止尚无治愈的方法。提倡多学科综合治疗，以神经科医生为主，联合呼吸科、心内科、康复科、心理科的医生、DMD专职护理人员和社会工作者，在病情的不同阶段进行相应的处理和指导。每半年检查DMD患者的身体状况，并对治疗进行评估。
一、药物治疗
1．糖皮质激素：
泼尼松0.75 mg·kg－1·d－1，可以延长患者独立行走的时间。长期应用的不良反应主要有肥胖、骨质疏松、椎骨骨折、血压升高、血糖升高等。
若无禁忌证，4～6岁患儿的运动功能进入平台期时，应开始使用泼尼松治疗，同时补充钾、钙和维生素D。不能行走的患者，泼尼松的剂量应减为0.3～0.6 mg·kg－1·d－1。若患者对泼尼松的不良反应无法耐受，则应减少1/3的用量，并在1个月后再行不良反应评估[9]。国内的经验是对12岁以内的患儿，泼尼松的用量每天为10～20 mg，并根据患儿对药物是否耐受来调整剂量，同时注意补充钙片、维生素D和氯化钾，并嘱其控制饮食和适量运动。如需停用泼尼松，应逐渐减量至停止[3]。
2．其他药物：
口服维生素E、辅酶Q10，可能会有一定作用。
二、康复治疗
患者需要终身接受不同类别的康复治疗，以维持肌肉的伸展性和预防关节挛缩，改善肌肉的组织微循环，促进代偿性肥大，延缓肌纤维的变性和坏死，最大限度地维持残留的肌肉功能，维持心肺功能并延长生命。康复训练包括：(1)学龄前期可进行适当的肌肉阻力训练，可以使DMD患者的肌力增强，但不宜进行离心性耐力训练，如下楼梯、反复下蹲起立等。穿矫形鞋，可使踝关节挛缩减轻。(2)保持日常活动，做小运动量的游戏等。当患者行走困难时，可用站立床控制关节挛缩和脊柱前凸，用呼吸训练器锻炼肺功能。(3)注重手指功能的训练，鼓励患者操纵电动轮椅电钮、计算机键盘。(4)职能训练，DMD患者可学习手工制作、雕刻、绘画等运动量小的技艺[3,9,10]。
三、呼吸系统并发症的治疗
大多数DMD患者死于呼吸肌无力的并发症，如肺部感染、呼吸衰竭。(1)如果出现肺部感染，要及时使用抗生素，有效控制感染。(2)肺活量低于50%的患者应及时使用无创呼吸机。(3)当患者咳嗽无力和不能排痰时，应气管切开吸痰，保持呼吸道通畅。(4)2岁以上的DMD患儿可接种肺炎疫苗、每年接种流感疫苗[3,9]。
四、心脏病的治疗
患者心脏病主要是扩张型心肌病和心律失常。根据不同的症状可选用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂；心动过速可用β受体阻滞剂；若DMD患者的扩张性心肌损害明显影响其射血功能，可使用洋地黄制剂[2]。
五、外科矫形治疗
丧失行走能力后，DMD患者常出现脊柱侧凸、后凸，对呼吸功能、进食、坐位等有较大的影响，可进行脊柱侧凸手术治疗。若患者在可步行期间发生骨折，应进行内固定手术稳定骨折，尽快恢复行走。若患者失去行走能力后发生骨折，可用夹板或石膏固定骨折部位。严重的马蹄内翻足畸形患者可以进行手术矫正治疗[2,5]。
六、其他治疗[1,9]
1．营养：
要保持良好的营养进食，预防营养不良和肥胖。
2．骨质疏松：
患儿在学龄期后会逐渐出现骨质疏松，应每年检查1次骨密度，及时补充维生素D3和钙。
3．心理治疗：
患儿经常自暴自弃，情绪波动，不愿与人交往或有破坏性举动，需在早期行心理辅导。在成年期，需要良好的护理、独立人格发挥及平等的教育等。大约30%的DMD患者需进行抗抑郁治疗。对每个患者要进行具体分析从而制定个体化的治疗方案。
4．教育：
大部分患儿可完成小学4年级前阶段的学习，以后由于行动困难常辍学。应鼓励患儿通过电视、广播学习知识。
5．家庭护理：
早期进行关节的屈伸运动，改善关节畸形和肌腱挛缩；坚持进行热水浴、按摩，改善肌肉的血液循环。晚期应帮助患者翻身、排痰、改变体位，顺应患者的心愿。
6．基因治疗和干细胞治疗：
由于目前尚无有效的治疗方法，因此，检出携带者、进行产前诊断、人工流产患病胎儿就显得格外重要。首先，应确定先证者(患儿)的基因型，然后确定其母亲是否是携带者。当携带者怀孕以后应进行产前基因诊断，若是病胎则终止妊娠，防止患儿出生[3]。
一、携带者的检出
MLPA等方法可准确检测DMD携带者的基因杂合缺失/重复的范围，点突变家系可进行基因测序，明确其杂合突变位点。已生育过1个DMD患儿的母亲，即使其外周血检测并非携带者，在未来怀孕也存在生育DMD患儿的风险，因其可能是生殖细胞嵌合体，基因突变可能发生在其卵细胞内。因此，已生育过1个DMD患儿的母亲，虽然不是携带者，当再次怀孕后也应做产前基因诊断。
二、产前诊断
1．孕期产前基因诊断：
在有资质的医院，DMD携带者可在妊娠9～12周取胎盘绒毛或17～23周取羊水进行产前基因检测，携带有与先证者相同突变基因的男胎应采取人工流产措施；携带有与其母亲相同突变基因的女胎，也应告知受检夫妇，因8%左右的女性携带者表现为轻重不同的症状，而且其下一代男孩仍将有发病风险。
2．胚胎种植前遗传学诊断：
在有资质的医院，对于基因诊断明确的DMD携带者，可经体外人工受精后检测囊胚中的1个细胞，以确定该囊胚的DMD基因是否正常。对正常囊胚进行移植，可以生育健康后代[13]。
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