急性缺血性脑卒中特殊患者人群的静脉溶栓治疗！

组织型纤溶酶原激活剂（Tissue plasminogen activator，tPA）静脉溶栓是急性缺血性脑中（Acute ischemic stroke，AIS）患者目前最有效的治疗方法之一。本研究旨在综述近年来tPA静脉溶栓在AIS特殊患者人群的研究进展以及影响溶栓治疗的各种因素。

01 概述

急性缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是脑卒中最常见的一种类型，目前有效的再灌注治疗方法包括静脉溶栓（Intravenous thrombolysis，IVT）治疗及血管内治疗。NINDS和ECASS-III试验研究奠定了一定时间窗内IVT治疗AIS的地位。IVT通过恢复受累脑区的血流，明显提高AIS患者的功能预后；因为有明确循证医学证据，IVT是目前公认的、治疗AIS的有效手段之一，各国指南均是I类推荐。尽管血管内介入治疗目前也取得了巨大进展，但最新指南仍推荐IVT是血管再通的首选方法。

纤溶酶原在纤溶酶原激活剂（Plasminogen activator，PA）的作用下转化为纤溶酶；纤溶酶将血凝块上不溶性纤维蛋白降解为可溶性产物，从而溶解血栓。了解溶栓药的3个主要特性，有助于医生在临床实践中的选择。一是纤维蛋白的特异性是决定溶栓治疗的药理学特性中最重要的一种；特异性越高，全身出血风险就越低；二是半衰期，半衰期越长出血的风险就会增加，过短就需要多次给药、甚至不间断地给药。合理的半衰期在保证疗效的同时，使用起来也更加方便；三是对I型PA抑制剂（PA inhibitor type 1，PAI-1）的抗性；PAI1是一种主要的纤溶系统生理抑制剂，能与tPA特异性结合使之迅速失活，从而起到抗纤溶的功能；溶栓药对PAI1抗性低溶栓效果下降。

在目前的临床实践和临床试验中溶栓药物中最常用是组织型纤溶酶原激活剂（Tissue plasminogen activator，tPA），主要是阿替普酶（Ateplase）和替奈普酶（Tenaplase，TNK），前者为重组tPA（Recombinant tPA，rtPA）；后者为重组人TNK-tPA（Recombinant human TNK tPA，rhTNK-tPA）。

然而，在AIS治疗中IVT也面临诸多的问题，除了药物本身所致的、可能发生的过敏反应、全身出血以及症状性脑内出血（Symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）、出血性转换（Hemorrhagic transformation，HT）和其他不良反应之外，还存在治疗时间窗窄、各种因素引起的治疗延迟和使用率偏低以及指南推荐的适应证和绝对/相对禁忌证，限制了许多特殊AIS患者群体从tPA治疗中获益。

由此，本研究将对近年来应用tPA-IVT的临床研究进行回顾，主要针对特殊患者人群/状况或特殊时间的tPA溶栓治疗以及影响IVT治疗的各种因素。

02 特殊患者人群溶栓

2.1 既往脑卒中史和血糖水平

荟萃分析表明，IVT可改善有脑出血既往史的AIS患者的预后，而不会增加sICH或全因病死率；这可能有助于AIS患者IVT管理的决策过程。Ehrlich等的研究，在缺血性脑卒中既往史合并糖尿病的AIS患者，3-4.5h内tPA-IVT治疗并不增加sICH或死亡风险。一般而言，对于本次脑卒中前各种原因（包括既往脑卒中史）导致残疾较重的AIS患者，通常不进行tPA-IVT治疗。为验证IVT与既往残疾患者良好临床结局的相关性，一项基于连续脑卒中登记的观察性研究（覆盖1080万居民）提示，仅以脑中前有残疾为由而不进行IVT，可能是不合理的。但是，在脑卒中前残疾的AIS患者IVT与脑实质出血或SICH的风险增加无关。

关于溶栓后早期神经功能恶化（Early neurological deterioration，END）的危险因素以及END与3个月不良功能结局之间的关系，有研究发现初始血糖水平可能是END的独立危险因素，END可能预测3个月预后不良。

2.2 血压水平

在AIS患者中收缩压超过180mmHg是IVT治疗的禁忌证，但尚不确定控制收缩压是否能达到理想的效果。ENCHANTED研究协作组的一项多中心试验比较了阿替普酶治疗的AIS患者接受强化降压与指南推荐降压，结果表明强化降压虽然安全，且由此带来的ICH发生率减少（vs指南降压），但这一结果并未促使临床转归的改善。轻中度AIS患者在接受阿替普酶治疗过程中强化降压对其预后影响不大。因此，早期强化降压利弊的潜在机制尚不清楚，需要进一步的研究。

2.3 醒后脑卒中或时间不明

根据目前的指南，IVT仅适用于能够确定症状出现的时间<4.5h的AIS患者。醒后脑卒中（Wake up stroke，WUS）患者通常不进行IVT治疗，考虑到发病时间不明。许多AIS患者的症状出现时间不明；此种情况下醒后MRI检查可指导治疗决策。对于发病时间未知、弥散扩权成像（Diffusion weighted imaging，DWI）-液体抑制反转恢复（Fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）或灌注不匹配的AIS患者，静脉注射阿替普酶90d后比安慰剂或标准护理产生更好的功能结局。尽管sICH的风险增加，但观察到所有功能结局是净效益的。虽然阿替普酶治疗组的死亡人数比安慰剂组多，但是严重残疾或死亡的病例较少。Furlanis等的研究显示，日常临床实践中通过计算机断层扫措（Computed tomography，CT）测量缺血性病变体积，采用美国国立卫生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）和改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）评分对患者的神经功能进行评估，与不治疗的WUS患者比较，探讨rtPA对WUS患者的作用，结果显示通过CT和/或CT灌注扫描（CT perfusion，CTP）指导rtPA-IVT的WUS患者治疗后缺血性梗死体积减小、功能改善且未升高sICH和院内病死率。多模态MRI或CTP可能有助于延长WUS的时间窗口，使大量WUS有更好的结局。德国学者针对DWI阴性、AIS患者的IVT进行了病例对照研究，比较有或无DWI病灶的AIS患者IVT的安全性和有效性，结果表明对于出现急性神经症状、时间不明、DWI未显示病灶、却很可能是AIS的患者可考虑进行IVT治疗。

2.4 痫性发作起病

以痫性发作起病（Seizure at onset，SAO）的AIS患者被认为是IVT的相对禁忌证。基于此，脑卒中患者静脉溶栓协作组（Thrombolysis in stroke patients，TRISP）探讨了以SAO的疑为ALS患者接受IVT治疗的预后意义，结果表明无论确诊是缺血性脑卒中，还是类脑卒中，结果都是一致的。因此，SAO不能作为预后不良的独立预测因子；对以SAO为首发症状的AIS患者应予以IVT治疗。

2.5 脑微出血

在AIS患者中脑微出血（Cerebral microbleeds，CMB）很常见，且与IVT后的ICH风险增加相关。随机对照唤醒试验没有发现阿替普酶对>1个CMB的AIS患者治疗效果降低的证据。需要更多的研究来确定其疗效及其对大量CMB患者的利弊比。

2.6 口服抗凝

Shahjouei等对直接口服抗凝剂（Direct oral anticoagulants，DOAC）即新型口服抗凝剂（例如达比加群、利伐沙班）治疗的AIS患者进行了一项系统回顾和荟分析，纳入6项研究、52823例AIS患者，结果显示之前使用过DOAC的AIS患者进行IVT治疗，可能不增加SICH的风险。考虑到DOAC合并AIS患者IVT的复杂性和潜在风险，因此在决定IVT治疗时应咨询熟悉本主题的脑卒中专家，推荐种量身定制的方法，并仅在必要时使用特定的逆转剂。

2.7 腔隙性脑梗死

腔隙性脑梗死（Lacunar cerebral infarcts，LCI）属于微血管阻塞，可能对药物再灌注治疗不敏感，因此在LCI患者IVT的合理性尚存争议。WAKE-UP研究团队探讨了LCI患者IVT的有效性和安全性，虽然尚不足以证明亚组患者的疗效，但结果表明影像学诊断明确的LCI患者阿替普酶IVT与功能预后的相关性，与其他脑中亚型患者相比无明显差异；LCI患者接受阿替普酶治疗可明显获益。有研究已证实，IVT对LCI患者是有效和安全的。如果没有绝对禁忌证，IVT是适用于LCI患者的。

2.8 青壮年脑卒中

青壮年AIS患者tPA-IVT的研究目前不多。英国的Papavasileiou与美国的Goldstein从“跟着指南走”脑卒中登记数据库1983家医院1320965例患者中选取30448例18-40岁的AIS患者进行研究，结果表明AIS的年轻人比老年人更容易接受tPA-IVT，尽管在治疗时间上2组没有明显差异，但是与老年人比较，年轻人可能获得更好的预后。

2.9 内囊预警综合征

内囊预警综合征（Capsular warning syndrome，CWS）是以短时间内反复发作感觉或运动障碍为主要表现的一种少见的临床综合征。国内学者探讨CWS患者接受与不接受非rtPA治疗的疗效，结果显示IVT对CWS患者是安全的；尽管CWS患者的梗死频率较高，但80%以上的患者都有良好的功能预后。

2.10 大脑中动脉高密度征

据报道，大脑中动脉高密度征（Hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）对溶栓后预后不良有一定预测价值；一项纳入11项前瞻性和回顾性研究接受IVT治疗的11818例AIS患者的荟分析表明治疗前CT显示HMCAS可预测IVT后3个月预后不良，且与sICH发生率无相关性。鉴于此，对HMCAS患者应考虑更积极的治疗。

2.11 肿瘤患者

如前所述，IVT用于特殊人群的AIS越来越多，无论是否存在癌症也是如此。然而，尽管根据合并症进行调整后ICH发生率或病死率没有明显差异，但合并癌症患者的溶栓治疗率似乎较低。Inohara等的观察性队列研究表明，消化道恶性肿瘤或近期消化道出血的AIS患者接受rtPA治疗后未见住院病死率和出血风险增高。

03 机械取栓中的静脉溶栓

关于IVT后血管内介入也就是桥接治疗的问题，目前有较多的研究。总体而言，直接取栓的疗效不及桥接治疗且再灌注率低。有研究表明，符合IVT条件的患者中机械取栓前应进行阿替普酶IVT。在确定血管内治疗和手术准备工作进行之前IVT可能更有益于再灌注。血管内治疗之前IVT可消除刺激性血栓，缩短脑再灌注时间，同时减少再灌注损伤。对于血管曲张或其他因素导致机械取栓困难者，IVT可能是唯一一种的再灌注疗法。此外，对于机械取栓来说，残留的血栓距离太远，甚至是不可见的微血栓，都可能通过系统性溶栓来再通。与桥接治疗比较，直接取栓并未显示其优势，因此目前的指南仍推荐桥接治疗作为标准治疗方案。

04 替奈普酶的应用

阿替普酶对纤维蛋白的溶解作用有限，且受到一定的限制。一些近期的研究表明，替奈普酶即TNK可作为AIS患者溶栓治疗一种很有前景的替代品。TNK是一种经过改良的新型tPA，是经过基因修饰后的药物。与阿替普酶比较，TNK优势在于纤维蛋白特异性更高、半衰期也更长，可能增加血管再灌注的发生率。

在提前一项终止的研究中与阿替普酶比较，剂量为0.4mg/kg的TNK其安全性和功能性结局更差。因此，对于中度和重度AIS患者，0.4mg/kg的TNK不如阿替普酶。未来的脑卒中试验应评估中重度脑卒中患者较低剂量TNK的运用。

最新的一项研究显示，对于所有达到IVT标准的AIS患者，0.25mg/kg的TNK是阿替普酶的合理替代方案。一项非随机研究的证据表明，TNK与阿替普酶一样安全，并可能改善功能结局。在AIS患者中与阿替普酶比较TNK-IVT与3个月更好的临床结局相关，sICH风险未增加。

目前，对于心肌梗死不能立即经皮冠状动脉介入治疗的患者，TNK已成为标准溶栓药物。然而，对于AIS患者现有的临床研究尚未很好地证实TNK能取得比阿普酶IVT有更好的疗效或者说尽管TNK不能完全取代阿替普酶用于AIS治疗，但对于轻型脑卒中准备行血管内治疗的患者有其优势。

05 结束语

现阶段AIS患者治疗中溶栓治疗仍是最有效、且相对鉴于目前指南推荐的IVT包含的相安全的临床方法之一。对禁忌证，甚至标准为“绝对禁忌证”患者以及特殊的AIS患者群，IVT在临床应用过程中受到较大限制，而这些特殊的情况是值得进一步研究；在多模影像学指导下IVT治疗的时间窗有望被延长；在AIS治疗中TNK是很有前景的新代tPA，也期待更多的溶栓新药物的开发。