降低HIV感染率，只有割包皮？

据世界卫生组织的统计数字，在莫桑比克15岁到49岁的人群里，有高达11.5%的人感染HIV，当地政府积极鼓励男性接受包皮环切以减少感染HIV风险。这次听到有专门进行手术的流动诊所来当地，Helio急忙骑上自行车赶到10公里外的诊所。

在2002年前，有超过30份研究报告提示一个想象：相较于未手术男性，HIV在进行过包皮环切手术男性人群中的感染率要低。为了验证这一观察，科研人员采取的严格的随机对照实验，分别在南非、肯尼亚及乌干达的10000名男性中开展。三地的实验结果出奇地一致：实验显示，包皮环切能使异性性交男性HIV感染率降低60%。相关研究分别于2005、2007年发表在《公共科学图书馆医学》（PLoS Medicine）及《柳叶刀》（Lancet）。导致这一现象的机制，目前并不清楚。包皮环切能减少生殖器溃疡的发生，有观点认为性交时HIV通常通过生殖器溃疡感染。男性的包皮内侧粘膜在性交时会充分暴露，而接受过包皮环切手术后，这一部位通常被瘢痕组织（Scar Tissue）所覆盖。

发表在《医学年鉴》（Annu. Rev. Med.）的文章提供了新的解释：树突状细胞（主要是Langerhans Cell）、T细胞高密度存在于男性包皮粘膜，这些细胞都可以被HIV感染。虽然对在非洲的实验结果有质疑的声音出现，但世界卫生组织正不遗余力的呼吁、推广包皮环切以降低HIV感染率。面对HIV，人类知道的难道只有包皮环切手术吗？

1983年《科学》（Science）杂志发表两篇研究论文，报道了科学家从血液及淋巴样本中首次分离到HIV，也拉开了人类认识HIV的序幕。一份1959年的人类血清样本里有HIV被检测到，这是迄今最早有正式记录的HIV样本。通过对人类及其他灵长类动物HIV（SIV）基因组进行分析，科学家认为HIV可能早在20世纪初（1915年—1941年）就感染了人类。

一个惊人的现象随着HIV在人类的传播被发现：人群中有很少一部分人，虽然被HIV感染，但体内的病毒量非常低，或者病毒压根就不能感染他们。大量的研究尝试揭示其中的机制，直到1996年，多个独立研究小组报道发现除了CD4，细胞内还存在HIV的共同受体CXCR4及CCR5。紧接着《细胞》（Cell）、《自然》（Nature）及《科学》几乎同时发表研究论文，通过测序分析证实：一些表现为对HIV抵抗的人是由于其CCR5基因发生突变， DNA序列缺失了32个碱基，导致CCR5蛋白表达异常，功能丧失。我们现在知道，HIV是一种球形的RNA病毒，直径大约120纳米，约为T细胞直径的百分之一。其基因组编码9个蛋白，其中有一种糖蛋白表达在病毒表面。这种蛋白能与T细胞表面蛋白CD4以及CCR5结合，从而特异性地进攻人类的T细胞。那些CCR5发生突变的人，由于T细胞表面没有正常表达CCR5蛋白，导致HIV很难与T细胞结合，也就不能感染了。值得注意的是，并非所有HIV抵抗抵抗者的CCR5基因都会发生突变。

HIV感染T细胞后，会利用细胞的“分子机器”完成复制、组装和分泌的过程。今年初发表在《科学》杂志的论文证明，HIV会“劫持”细胞内的运输复合体（ESCRT）帮助其释放到感染细胞外。

当然，细胞也不会“束手就擒”，HIV在细胞内大量复制时，APOBEC3G（细胞内的一种胞苷脱氨酶） 会在病毒基因组RNA逆转录成DNA时把G（鸟嘌呤）突变成A（腺嘌呤）造成其基因的高度突变从而达到对病毒的抑制效果。细胞并不只是单单保护自己，还会在自己感染HIV后“舍命”保护其他细胞。几天前 Cell Host & Microbe 在线发表文章，通过把未感染细胞用红色荧光蛋白标记，在供体细胞内复制的HIV用绿色荧光蛋白标记，科学家们实时体外观察HIV在细胞间的传播。

他们发现：当 HIV在供体细胞内复制、组装时，细胞内一类IFITM蛋白会“悄无声息”地整合到HIV病毒的包膜上，一旦整合了IFITM的病毒从供体细胞释放准备侵染其他细胞，包膜上的IFITM就会发挥功能使HIV无法顺利侵染。可以观察到，如果供体细胞内有IFITM表达，则红色的未感染细胞里不会出现绿色的HIV，即病毒不能感染；若供体细胞内没有IFITM表达，则红色和绿色会重合，即红色的未感染细胞被标记为绿色的HIV感染。而在未感染病毒的细胞中表达IFITM的抗病毒效果并不显着，这也就提示了IFITM可能更多发挥阻止HIV传播的功能。

艾滋病的一个最显着特征就是细胞表面表达CD4蛋白的T细胞死亡，结果是获得性免疫系统崩溃。长期以来，科学家们竞相解析导致CD4 T细胞死亡的分子机制，以期重建免疫系统。却没有取得令人信服的结果。来自美国的Warner Greene研究组建立了一个更能模拟在体（in vivo）状态的人淋巴细胞聚集培养（Human Lymphoid Aggregated Cultures）系统，通过体外HIV侵染实验，发现：长期以来大量死亡的CD4 T细胞被认为是没有受到HIV侵染的，实际上HIV感染已经发生，只是在细胞内没有产生新病毒。抑制病毒进入细胞，或抑制病毒逆转录的早期步骤，可阻止细胞死亡；抑制HIV生活周期的后续步骤，则细胞死亡依然发生。他们证明在这些细胞里积累的HIV转录产物（DNA）是导致CD4 T细胞死亡的原因。]

进一步实验证明只有很小一部分CD4 T细胞死亡是通过细胞凋亡途径，95%的死亡是细胞炎症性坏死(Pyroptosis)。为什么HIV的转录DNA会诱导CD4 T 细胞炎症性坏死，是不是CD4 T细胞内存在一种“探测器”可以感受到HIV转录的DNA，并激活下游信号导致细胞死亡？为了回答这些问题， Greene通过一系列生化分析找到了可能的6个基因，最终成功确定IFI16是细胞内探测HIV转录DNA的“探测器”。通过RNA干扰实验，降低CD4 T细胞内IFI16的表达水平，可以显着抑制HIV导致的细胞死亡。Greene实验室上述研究结果分别发表在《细胞》（2010）、《自然》（2014）及《科学》（2014)。这一些列漂亮的工作让我们对HIV导致艾滋病的分子机制有了更加深入的理解。当然，上述实验结果需要被科研同行重复，也需要细胞及动物水平的基因敲除实验结果来验证。

科学家们正揭示一个又一个未解的谜团，相信未来我们面对HIV的恐惧会越来越少。