沈琳教授解读：PD-1抑制剂临“胃”不惧，突破三线治疗困局
2019-07-17 肿瘤资讯 肿瘤资讯
近日，北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组年会（CGOG）在北京召开。会议期间，北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授接受了肿瘤资讯的采访，解答了目前业界最为关心的胃癌免疫治疗相关问题，并对未来胃癌免疫治疗的发展提出了思考与启示。亮点一览中国胃癌发病率高，早诊率低，有效治疗手段匮乏，免疫治疗是目前最有前景的治疗手段。ATTRACTION-2研究开辟了胃癌免疫治疗之先河；单药之后，免疫联
近日，北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组年会（CGOG）在北京召开。会议期间，北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授接受了肿瘤资讯的采访，解答了目前业界最为关心的胃癌免疫治疗相关问题，并对未来胃癌免疫治疗的发展提出了思考与启示。
亮点一览
1,中国胃癌发病率高，早诊率低，有效治疗手段匮乏，免疫治疗是目前最有前景的治疗手段。
2,ATTRACTION-2研究开辟了胃癌免疫治疗之先河；单药之后，免疫联合有望向胃癌一线治疗推进。
3,胃癌免疫治疗的未来研究将包括寻找最适合的联合方案以及精准选准获益人群两大方向。
“掉队”的胃癌：晚期胃癌难治程度超越其他肿瘤
从胃癌的全球流行病学数据来看，东亚属于“重灾区”。全球有62%的胃癌发生在东亚，近50%发生在中国[1]。尽管日韩国家发病率不低，但归功于完善的筛检体系，胃癌早诊率超过60%[2]，绝大部分胃癌患者实现了早期治愈。而在中国，虽然部分地区的长期生存率已有很大的提升，但“初诊即晚期”的情况依然普遍，整体五年生存率仅维持在31%上下[3]，进一步改善晚期胃癌的疗效和预后当是首要任务。
尽管目标明确，但在实现目标的路上却是挑战重重。尤其是近年来，其他肿瘤（如肺癌）的治疗都实现了快速发展，为什么胃癌治疗进展仍相对滞后呢？
沈琳教授分析了这一现象的原因：
第一，目前唯一明确的治疗靶点只有HER2，虽然抗血管生成治疗也可用于治疗，但疗效并不尽如人意；
第二，胃癌异质性非常强，每个亚型的群体非常小，增加了治疗研究的难度；
第三，现有统计分析标准的影响：胃癌常常表现为弥漫型，以此按照RECIST标准，很多患者都被排除在研究之外，影响了真正疗效的评估，因此胃癌临床研究的设计亦需要探索和创新。
鉴于上述种种原因的影响，HER2阴性的晚期胃癌患者缺少有效的治疗手段，这让免疫治疗成为当下最有希望的治疗方案。且根据免疫治疗的“长尾效应”特色，治疗一旦获益，则获益时间将非常长，这一点完全不同于其他药物，也是免疫治疗承载巨大期盼的重要原因。
破局与前行：从开创到引领，稳扎稳打
ATTRACTION-2研究实现破局
曾经，胃癌患者在一线和二线治疗之后，后续阶段几乎没有任何治疗手段可用。在创新治疗手段的临床研究承担着较大失败风险的重压下，ATTRACTION-2研究在2014年成为了胃癌免疫治疗的“第一研”。
ATTRACTION-2研究纳入了493位日本、韩国与中国台湾患者，入组人群均为既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃或胃食管结合部癌患者。研究结果显示[4]：
- 与安慰剂组相比，纳武利尤单抗组死亡风险下降38%
- 纳武利尤单抗组1年总生存率达到27.3%，是安慰剂组（11.6%）的2倍
- 纳武利尤单抗组2年总生存率达到10.6%，是安慰剂组（3.2%）的3倍
- 在获得肿瘤缓解患者中已观察到最大生存获益，中位生存期达26.6个月
- 所有治疗相关的不良反应发生率为42.7%；3/4级不良反应发生率为10.3%
- PD-L1/TMB/MSI生物标志物的分析仅限于部分人群，样本量偏小，但均能观察到纳武利尤单抗的获益趋势
该结果首次确立了胃癌免疫治疗在亚洲人群中的有效性，也使纳武利尤单抗成为迄今唯一被证实能够为中国胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。
沈琳教授认为，ATTRACTION-2研究最大的贡献在于其开拓性。万事开头难，在胃癌高发的亚洲率先取得免疫治疗的突破，意义重大。如今甚至可以说，若没有ATTRACTION-2研究，我们可能不会涉足胃癌患者的免疫治疗，也不会有后来的二线与一线免疫治疗探索，更没有再后续的未来围手术期预防治疗研究。
CheckMate-032研究继续前行
继ATTRACTION-2研究明确了纳武利尤单抗单药可为晚期胃癌和胃食管交界处癌三线治疗的患者带来获益后，CheckMate-032研究进一步在欧美人群中探索了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于二线及后线治疗胃癌和胃食管交界癌的疗效。
结果证明，“免疫+免疫“联合方案对于晚期胃癌显示出良好的治疗反应率、持久的治疗反应时间和总生存期[5]。同时，亚组分析说明，MSI-H人群的免疫联合治疗有效率可高达50%，且安全性良好。
免疫联合化疗研究迈向一线
从ATTRACTION-2研究到CheckMate-032研究，免疫治疗步步为营，从后线向前线迈进。但胃癌是一种异常“狡猾”的肿瘤，若要继续提前免疫治疗的应用阶段，同时提高疗效，探索免疫治疗联合化疗则为必经之路。
然而，就在前不久，另一款PD-1抑制剂宣布了其在探索免疫联合化疗研究中遇挫。这为后续的“I-O+化疗”方案的探索带来什么样的启示和思考呢？
对此，沈琳教授表示，
基于胃癌治疗复杂之特性，临床试验不宜设定多个研究终点，过多终点将影响统计效力；
需高度重视东西方胃癌的差别，既往研究中的亚洲人群亚组往往能够产生较好数据结果，而欧美弥漫性胃癌患者较多，无法评估疗效对统计结果有一定影响。
探知与求索：找到生物标志物，实现更多获益
沈琳教授指出，与其他实体瘤，尤其是非小细胞肺癌相比，能够有效预测晚期胃癌免疫治疗疗效的生物标志物十分匮乏。目前较为明确的仅有高度微卫星不稳定性（MSI-H），或称错配基因修复缺陷（dMMR）。然而，尽管这类患者可通过免疫治疗取得较好的疗效，却只占所有胃癌患者的6%[6]，且在晚期胃癌中发生率较低，并不能适用于大多数胃癌患者。
此外，EBV感染也对免疫治疗的疗效具有一定的预测作用，其发生率在7%～9%左右[7]。这类患者绝大部分伴有PD-L1高表达，因而对免疫治疗较为敏感。但同样由于晚期胃癌患者EBV感染发生率较低，依然不是适合免疫治疗的最佳标记。
而PD-L1表达、TMB、T细胞浸润程度等目前临床常用的生物标记物与疗效间的关联并不明确。
因此，胃癌免疫治疗生物标记物的探索，依然要继续下去。
总体而言，胃癌免疫治疗道阻且长，为了疗效的进一步提升，自当需要在精准与联合之中进行更多探索。如何找到对的人，如何找到好的免疫联合治疗方案，这也是目前临床与转化研究的主要方向，这些问题将直接关系到未来免疫治疗是否能广泛且有效的用于晚期胃癌的临床治疗。目前，尚无PD-1抑制剂在中国大陆境内获批胃癌适应症。
参考文献：
[1] WHO: International Agency for Research on Cancer, Stomach, Globocan, 2018
[2] GBD 2015 Mortality and Causes of Death, Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.. Lancet. 8 October 2016, 388 (10053): 1459–1544. PMC
[3] Allemani C, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3)[J]. Lancet, 2018.
[4] SATOH T, CHEN L T, KANG Y K, et al. phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Two-years update data[R]. 2018 ESMO Abstract 617PD.
[5] CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer, Janjigian YY, et al. J clin Oncol 2018; 36(28): 2836-2844
[6] Latham Schwark, Alicia & Srinivasan, et.al (2018). Pan-cancer microsatellite instability to predict for presence of Lynch syndrome.. Journal of Clinical Oncology. 36. LBA1509-LBA1509. 10.1200/JCO.2018.36.18_suppl.LBA1509.
[7] EB病毒与胃癌发生的研究进展，郭欢, 王涛, 苏海翔，世界华人消化杂志. 2013-06-18; 21(17): 1616-1622
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