全球第三款RNAi疗法lumasiran即将获批，治疗罕见肝病——1型原发性高草酸尿症

2020-10-27 MedSci MedSci

20余年历程，RNAi疗法的时代正在逐步到来。最近，

20余年历程，RNAi疗法的时代正在逐步到来。最近，第三款RNAi药物lumasiran(商品名：Oxlumo®)获批渐近，治疗罕见遗传肝病1型原发性高草酸尿症(PH1)，于近日增补多项积极数据支持。

1型原发性高草酸尿症(PH1)是一种罕见肝病，其特征是草酸盐生成过多，可导致晚期肾病(ESRD)和其他系统性并发症。在欧美地区，每百万人口中3.5至4人为PH1。疾病表现的异质性通常会导致诊断延迟，诊断的平均时间约为六年。PH1通常在儿童期发病，会导致进行性和不可预测的肾脏损害、患者面临着反复和痛苦的结石事件，最终导致终末期肾病，需要进行强化透析，直到他们有能力接受肝/肾双重移植。

lumasiran是一种皮下注射的RNAi疗法，靶向羟基酸氧化酶1(HAO1)的mRNA，HAO1基因编码肝脏中乙醇酸氧化酶(GO)；通过沉默HAO1基因降低GO酶的表达，lumasiran可抑制肝脏中草酸的产生并使其正常化，从而阻止PH1疾病的进展。

FDA已批准该项NDA的优先审查，并根据《处方药使用者费用法案》（PDUFA）将审批日期定为2020年12月3日。药物亦于10月16日收到了欧洲药品管理局(EMA)的人类药用产品委员会(CHMP)的积极意见。

lumasiran作用机制

△lumasiran(商品名：Oxlumo®)作用机制

Alnylam最新公布的数据显示：lumasiran在对6岁以下3个月以上的儿童进行的LIGNINE-B III期临床研究中，尿草酸平均减少了72%，肾钙沉着症有所改善(8/18,44.4%)，研究发现，lumasiran的疗效、结果和安全性与在6岁及以上的成人和儿童中观察到的相似(LIGNINE-A)。

Alnylam还公布了项目LIGNINATE-A的12个月延长期数据更新—关键研究显示了尿草酸水平从基线水平降低并保持稳定，以及患者的肾结石发生率降低的证据；

正在进行的II期开放标签延伸研究的长期结果，为尿草酸水平的持续降低和可接受的安全性提供了额外的证据。

此前两款RNAi类药物，同样是Alnylam Pharmaceuticals (Nasdaq: ALNY)研发的。该公司是RNAi疗法开发领域内公认的领导者；核酸干扰（RNAi）是一种天然的基因沉默现象，是当今生物学和药物开发领域最有前途和发展最迅速的前沿RNA疗法之一。

第一个被审批的药物是Onpattro®(patisiran，静脉制剂)，于2018年8月获批，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物，用于治疗遗传性甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的神经性损伤。

△Onpattro®

第二款RNAi药物Givlaari®(givosiran，皮下制剂)于2019年11月获批，治疗成人急性肝卟啉症(AHP)，同时也是GalNAc偶联RNAi疗法的全球首次批准，标志着精准基因药物开发的一个重大里程碑。

△Givlaari®

RNAi疗法的领导者

△Alnylam首席执行官John Maraganore

Alnylam目前已经获得包含诺华、赛诺菲、黑石在内多方的注资与合作。正领导并致力于将核算干扰(RNAi)转化为一类全新的创新药物，有可能改变罹患罕见遗传疾病、心脏代谢疾病、肝脏感染，以及中枢神经系统(CNS)/眼部疾病患者的生活。

公司目前正在执行其“Alnylam 2020”战略，即建立一家多产品、商业化阶段的生物制药公司，拥有基于RNAi的药物可持续产品线，以满足治疗选择有限或不足的患者的需求。

到2025年，Alnylam希望成为拥有超过8款获批疗法，十多个后期研发项目的全球五大独立生物技术公司之一。

Alnylam研发管线

信息源：

1、alnylam丨Alnylam Presents Positive Results from ILLUMINATE-B Phase 3 Study in Pediatric Patients with Primary Hyperoxaluria Type 1 at the American Society of Nephrology Kidney Week；Oct 22, 2020

2、fiercepharma丨Alnylam makes case for lumasiran in infants ahead of FDA ruling；Oct 23, 2020

3、Endpts丨With lumasiran on the FDA's doorstep, Alnylam reads out new PhIII data in PH1；Oct 22, 2020

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