Science：史上“最真”HIV引发学术界争论

在过去的15年里，结构生物学家已经使用越来越复杂的工具呈现出艾滋病病毒（HIV）表面蛋白的奇特细节视图。美国《国家科学院院刊》（PNAS）日前在线发表了有史以来最高分辨率的该蛋白分子结构的最精致图像，它来自于一个杰出的研究团队，如果正确的话，它也许可以指导之后很多年的HIV疫苗设计。【原文下载】

杰作问世

一些有名望的HIV/艾滋病（AIDS）研究人员正着迷于这项工作。但是其他学者，特别是结构生物学家则断言，该论文“太好了”以至于并不现实，更可能是奇妙的幻想。“该论文完全是垃圾。”英国医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室的电子显微镜学先锋Richard Henderson指责道，“它没有任何可取之处。”

考虑到该研究工作来自美国波士顿Dana-Farber癌症研究所病毒学家Joseph Sodroski的实验室，这些激烈的评价显得尤其惊人。Sodroski已经发表了将近400篇论文，其中有超过36篇发表在《科学》、《自然》和《细胞》杂志上。在过去的一年里，《科学》杂志得知，这3个顶级期刊和至少一个其他期刊拒绝发表Sodroski实验室的各种迭代结果。其实验室的研究使用了一种被称为冷冻电子显微镜（低温—EM）的技术，可以显示出在液氮温度下快速冻结的单个蛋白。Henderson表示，他撰写了其中两篇论文的批评性评论，他是一批反对PNAS发表该技术研究成果的结构生物学家的领军人物。

Sodroski和第一作者Youdong Mao（Sodroski实验室的博士后）没有丝毫让步。在给《科学》杂志的电子邮件中，他们写道：“我们支持我们发表的研究工作。如果任何人对我们的方法、结果和解释有具体的科学问题，他们应该在特定的科学论坛上表达忧虑。我们将会在经过同行评审的科学文献中回应这些担忧。”

发表在PNAS上的论文展示了HIV表面蛋白gp120和gp41的6埃视图（编者注：埃为光谱线波长单位），这两种蛋白彼此连接，并会三个成团出现，被称为三聚体。与老式的电子显微方法相比，低温—EM技术允许在不进行扭曲形状着色的前提下，完成三聚体的可视化。若结果真实，那么Sodroski、Mao和合作研究人员所获得的就是三聚体的最清晰图像。这可能会带来抗体如何能够阻止HIV与病毒绑定的新见解。

问题聚集

《科学》杂志称，其采访的大多数结构生物学家和HIV/AIDS研究人员，包括一些评论者，并不想谈论这一成果，因为他们与Sodroski的关系密切或者害怕被看做是竞争者在抱怨——其中一些人确实是竞争者。批评言论主要分为两类。结构生物学家认为，由于技术原因，Sodroski的团队不可能通过其使用的显微镜获得6埃的分辨率结构。第二种质疑更令人不安：他们获得的是一个幽灵分子的结构，而不是三聚体的结构。“在溶液中准备可以产生高分辨率膜蛋白结构的低温—EM样本很有挑战性。”马里兰州国家癌症研究所的低温—EM专家、结构生物学家Sriram Subramaniam如是说，他曾发表过HIV三聚体的9埃图像。和Henderson及其他结构生物学家一样，Subramaniam怀疑Sodroski团队的样品中是否有HIV颗粒。

他们认为，关键的问题是Sodroski和Mao将其三聚体和以前发表的低分辨率图像“排列”在一起，试图改进已有的成果。这是一种流行的低温—EM技术，但是要求具有颗粒存在的证据，以及需要严格测试以保证任何改进都是真实的。“他们应该做大量的对照试验，但他们并没有。”Subramaniam称。一个经常被引用的实验是将1000台计算机产生的白噪声图像与一张爱因斯坦吐舌头的照片放在一起，最终的图像仍然清晰地显示出这位著名的物理学家。“你从无到有得到一张爱因斯坦的好看照片。”Henderson说，“这就像Sodroski和Mao所做的事。他们拿出一个之前发表过的结构，将原子放到其中的孔里。”而Sodroski和Mao拒绝回应对其研究的批评。

宾夕法尼亚大学的病毒学家、国家科学院成员Beatrice Hahn担任PNAS论文的编辑，这意味着她作为一名裁判监督了评议过程。“这是我在30年的职业生涯中遇到的最受热议的课题。”Hahn如是说，她因其HIV起源研究而著名。“在过去将近2年的时间里，我看到了一些批评和回应，双方的理由当然都很合理。”Hahn决定是时候介入其中了。“当某个研究存在一个潜在的飞跃时，或者完全错误，或者完全正确，那么其信息应该（在期刊上）公开。所有人可以对其进行观察，并产生自己的看法。”

各方意见

Hahn表示，她并不精通复杂的低温—EM技术，进而“真正评判”批评声是否合理。她称，Sodroski告诉她，Mao以前使用低温—EM技术研究石墨，并经常拼凑出最优的图像，以此帮助解释他如何比那些只研究生物样本的专家获得更高的分辨率。她坚持认为，该论文得到了PNAS善意的同行评审，并提醒人们记住Sodroski拥有一个曾完成可靠工作的记录。“我的直觉告诉我，Joe是正确的。”

新墨西哥州洛斯阿拉莫斯国家实验室的免疫学家Bette Korber使用HIV三聚体协助设计疫苗，他很赞赏Sodroski处理批评言论的方式。“他有条不紊地解决评论中或者该领域其他科学家在谈话中提到的观点。”Korber称，“Joe是个非常正直的人，对于他将会继续解决其他人所担忧的问题，我持乐观态度。”

2012年3月，Sodroski在逆转录病毒和机会感染会议上首次展示其研究成果，使很多HIV/AIDS研究人员印象深刻。当时，该研究已经引起关于低温—EM技术的质疑。当他首次在论文中公布2.6埃结构时——接近原子水平，Henderson便是质疑其研究的科学家之一。“如果是真的，世界上的几个同步加速器和低温—EM专家就都失业了。”他表示。

去年8月，Sodroski的团队在《自然—结构与分子生物学》杂志上在线发表过11埃的三聚体图像，这一分辨率在Henderson和其他人看来更为合理。不过当Henderson被问及对一篇描述6埃三聚体的论文进行评定时，他表达了广泛的批评。他称，发表在PNAS上的这篇论文只是通过对以前的版本稍微修正而得到的。“我震惊了。”Henderson称，“他们完全无视我长达5页的批评。”
Hahn称，她还没有看到有实验可以证明Sodroski和Mao犯了错误，“最终，生物学将会决定孰对孰错”。

Jon Cohen. Is High-Tech View of HIV Too Good to Be True?. Science 2 August 2013; DOI: 10.1126/science.341.6145.443