盘点：近期胰腺癌学术成果汇总
2017-02-19 MedSci MedSci原创
胰腺癌生长快而且转移率高，是一种非常致命的恶性疾病。2016年美国癌症协会的数据显示，胰腺癌患者的5年生存率在7-8%之间。虽然手术可以根治这种疾病，但胰腺癌在确诊时只有10–20%是可切除的，其它患者只能接受化疗。据全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）显示，世界范围内胰腺癌是排名第13位的常见肿瘤，在西方国家肿瘤相关死亡中排名第4。小编盘点了近期与胰腺癌相关重大突破，与大家分享。【1】
胰腺癌生长快而且转移率高，是一种非常致命的恶性疾病。2016年美国癌症协会的数据显示，胰腺癌患者的5年生存率在7-8%之间。虽然手术可以根治这种疾病，但胰腺癌在确诊时只有10–20%是可切除的，其它患者只能接受化疗。据全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）显示，世界范围内胰腺癌是排名第13位的常见肿瘤，在西方国家肿瘤相关死亡中排名第4。
小编盘点了近期与胰腺癌相关重大突破，与大家分享。
一项新的研究证实了称为PAK4的蛋白质在胰腺癌细胞的运动和生长中的作用，可以帮助研究人员找到解决这种疾病的新方法。
这项工作由国家慈善胰腺癌研究基金资助，发现了新的证据表明，PAK4使癌细胞生长和从胰腺扩散到身体的其他部位，在转移的过程中发挥关键作用。来自伦敦国王学院的研究人员也发现了PAK4与一种被称为磷酸肌醇3-激酶途径（PI3K）的癌症途径之间的密切关系的证据。PI3K负责调节癌细胞的生长和存活，并且已经开发了靶向其的几种抑制剂。“我们已经看到PAK4和PI3K通路是联系在一起的，但是发现他们相互作用的证据是一个重要的进步，我们因此发现了解决这种疾病的有希望的新的抑制剂化合物”。
这项工作补充了对PAK4的现有研究，通过使用更好地模拟胰腺肿瘤的复杂模型系统，改进了现有知识。
来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员确定了阻止胰腺癌细胞恶化转变的门卫蛋白，同时也找到当这些门卫蛋白耗尽时阻止这些细胞恶化的治疗方法。相关文章2月8日在Nature上在线发表。他们利用来自患者的肿瘤异种移植和小鼠模型开展了一系列临床前实验，该发现有助为携带迅速恶化、对治疗有抗性的胰腺癌细胞亚群的病人开发出潜在治疗方法。
论文通信作者之一Giannicola Genovese博士说，“胰腺癌细胞具有显着的可塑性，这种细胞变化让它非常难以治疗的。”Genovese及其同事发现在原癌驱动基因KRAS消失后，剔除SMARCB1基因会导致一小部分胰腺癌细胞发生变化而进入一种间充质状态，即一种可移动的浸润性细胞状态。他们也发现间充质细胞的脆弱性：这些细胞极度地依赖于蛋白加速产生，以满足增加的代谢需求。Genovese说，“抑制蛋白质稳态结合标准的化疗能高度有效地杀死这些最为侵袭性的胰腺癌细胞亚群。”蛋白质稳态指的是蛋白质合成、折叠、修饰与降解等过程达到的一种平衡状态。
这项研究是理解恶性肿瘤细胞劫持特定的基因程序，来适应应激和存活下来机制的重大努力的第一步。如今，我们拥有驱动癌症发生和进展的详细基因图谱，但是我们对能让肿瘤细胞能够改变状态的表观遗传、代谢和分子程序的了解仍然是极为有限的。
Genovese团队正在开发新的技术工具来详细地分析这些机制，同时也与安德森癌症中心应用癌症科学研究所合作通过设计订制的临床试验来研究这些高度侵袭性间充质细胞的弱点，将这些发现加以转化。
近期，一项发表在权威杂志LANCET上的研究了吉西他滨和卡培他滨与吉西他滨单药治疗在切除胰腺癌的患者中的疗效和安全性。
研究者们在英格兰、苏格兰、威尔士、德国、法国和瑞典的92家医院进行了3期、两组、开放标签、多中心的随机临床试验。入组患者年龄18岁及以上，并已完成胰腺导管腺癌（R0或R1切除）的完全宏观切除术。
手术的12周内随机分配患者（1：1）以接受6个周期的1000mg/m2吉西他滨单独给药，每周1次进行3次，每4周为一个周期或1660mg/m2口服卡培他滨21天，然后7天休息（一个周期）。
主要终点是总体存活，测量为从随机化开始到任意原因引起的死亡，并在意向治疗群体中评估。在接受试验治疗的所有患者中分析毒性。该试验注册于EudraCT，编号2007-004299-38和ISRCTN，编号ISRCTN96397434。
研究结果显示：在招募的732例患者中，730例包括在最终分析中。其中366名随机分配为吉西他滨，364名为吉西他滨加卡培他滨。吉西他滨加卡培他滨组的中位总生存期为28.0个月（95％CI 23.5-31.5），而吉西他滨组为25.5个月（22.7-27.9）（危险比率0.82 [95％CI 0.68-0.98]，p=0.032）。吉西他滨加卡培他滨组359名患者中有226名发生3-4级不良事件，而吉西他滨组366名患者中有196名发生3-4级不良事件。
此项研究得出新的启示：吉西他滨和卡培他滨的佐剂组合应当是切除胰腺导管腺癌后的新治疗标准。
近期，一项发表在Oncogene杂志上的研究使用转基因Pdx-1-Cre / KrasG12D / p53R172H（KPC）小鼠模型，研究者们研究了PDAC神经入侵的机制。
为了检测影响癌细胞的神经浸润的组织特异性因素，研究者们在Cx3cr1、GDNF和CCR2转基因小鼠的神经束微环境中使用一系列骨髓移植（BMT）实验。
研究发现，在不同年龄的KPC小鼠中的肿瘤免疫标记和人癌症标本的分析显示在PDAC肿瘤发生期间RET表达上调。 BMT实验显示，表达RET配体GDNF的BM衍生的巨噬细胞在癌侵袭的神经周围是高度丰富的。使用来自CCR2缺陷供体的CSF-1R拮抗剂GW2580或BMT抑制神经周期巨噬细胞募集可以减少神经周围的浸润。神经束膜的巨噬细胞缺失GDNF表达，或使用shRNA或小分子抑制剂抑制RET可以减少KPC小鼠PDAC的神经元入侵。
总之，此项研究结果表明，RET在胰腺肿瘤发生过程中上调，其活化诱导癌症周围神经浸润。BM衍生的巨噬细胞向神经周围微环境的转移和分泌GDNF是胰腺癌神经扩散的必要条件。
一项多中心研究报告称，对死于胰腺癌的病人肿瘤样本进行的全基因组分析表明DNA上发生的表观遗传修饰能够使一些胰腺癌细胞获得生存优势，据研究人员介绍，这些优势能够让癌细胞在肝脏和肺这样血液供应充足的器官繁荣生长。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Genetics上。
研究人员用PGD的一种抑制剂药物6AN处理同一个病人不同转移灶的肿瘤细胞，发现这种药物不会引起局部转移肿瘤细胞的DNA发生表观遗传变化，但是能够逆转远端转移灶肿瘤细胞的表观遗传变化。6AN还可以下调与癌症扩散有关的基因活性，并强力阻止远端转移灶的形成。
研究人员表示还需要进一步理解癌症转移过程中发生的复杂遗传学和生物学变化，他们也在努力研究戊糖磷酸途径的激活如何导致了大量的表观遗传学变化，他们希望这些研究能够帮助开发新药物用于侵袭性癌症的治疗。
12月20日，发表在Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention上的一项新研究表明，每天服用低剂量的阿司匹林可能会降低患胰腺癌的风险。
尽管这项基于中国人的研究不能证明因果关系，但领导该研究的Harvey Risch博士表示，证据显示，使用阿司匹林降低心血管疾病或结肠直肠癌风险的人能够感觉到积极的作用，即，使用阿司匹林可能也降低了患胰腺癌的风险。
具体来说，2006-2011年间，这一研究追踪了上海被诊断为胰腺癌的761名患者，并将他们与794名未患癌症的参与者进行比较。所有的参与者都被询问是否定期服用低剂量的阿司匹林。其中，18%的非癌症患者报告他们会定期使用低剂量阿司匹林；在胰腺癌患者中，这一比例为11%。
这项研究仅表明，定期服用阿司匹林可能降低生活在中国的人的胰腺癌发病率，不能作出超出这一结论的任何推断。仅基于这一数据，他不会建议他的患者每天服用低剂量的阿司匹林。“但这一发现可作为未来进一步研究的基础。
上海交通大学基础医学院王义平博士等研究发现，精氨酸甲基化酶CARM1可以对苹果酸脱氢酶MDH1进行甲基化修饰并降低其活性，进而抑制胰腺癌细胞的谷氨酰胺代谢过程。该研究揭示了肿瘤细胞代谢新的调控特征，对肿瘤代谢调控的临床应用具有重要指导意义。相关成果日前发表于《分子细胞》。
胰腺癌被称为“癌症之王”，其5年存活率仅有3%~5%。近期研究表明，胰腺癌细胞的增殖高度依赖于葡萄糖和谷氨酰胺。值得注意的是，与其他肿瘤细胞不同，胰腺癌细胞采用了一条独特的谷氨酰胺代谢途径，但目前对这条途径的调控机制并不清楚。最新研究揭示了这一调控过程：胰腺癌谷氨酰胺代谢通路中的苹果酸脱氢酶MDH1受到精氨酸甲基化的修饰，甲基化修饰则可通过抑制MDH1的聚合进而降低其催化活力。
进一步研究发现，蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT4（又称CARM1）负责催化MDH1的甲基化过程，并降低胰腺癌细胞对谷氨酰胺的利用，抑制细胞增殖。更为重要的是，在临床胰腺癌组织中，CARM1呈现低表达状态；相应的MDH1处于低甲基化状态，具有较高的催化活力。表明MDH1的甲基化调控是一个潜在的胰腺癌治疗靶点。
【8】Napabucasin：胰腺癌克星？FDA授予孤儿药地位！
Napabucasin是一种口服的靶向药，抑制的靶点是STAT3，具体的作用机制据说是抑制了肿瘤组织里面的一群地位最高的细胞——肿瘤干细胞(cancer stemness)。
肿瘤干细胞是什么鬼？做个比喻，肿瘤干细胞可以简单理解为蜂巢里面的蜂王，负责产生后代，如果可以杀死蜂王，这个蜂巢也就挂了。有研究认为，肿瘤干细胞就是具有蜂王功能的肿瘤细胞，如果我们可以杀死他们，肿瘤基本也就挂了。
Napabucasin已经获得俩孤儿药地位了，表明FDA对这种新类别药物的期待与后续看好，也能加快后续的研发速度。
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看不见！
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学习了，感谢整理
67
签到获得了很多
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RET在胰腺肿瘤发生过程中上调，其活化诱导癌症周围神经浸润。
66
似乎有了重大突破？！
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