Nat Rev Cancer：骨粘连蛋白的丧失导致自体免疫B细胞的转化

表达突变CD95（Cd95lpr/lpr小鼠）的小鼠会发育出一种自体免疫疾病，包括淋巴结病和对抗核抗原的自身抗体的产生。自身免疫性涉及到二级淋巴器官（SLO）——如脾和淋巴结——的B细胞和T细胞增生。SLO具有高度的组织结构，使免疫细胞联网从而诱导一个适当的免疫应答，尽管这些结构被膨胀的自身免疫细胞群所扭曲，但免疫细胞的划分依然是完好无损的。Mario Colombo和同事如今发现，脾和淋巴结中细胞外基质（ECM）的损坏能够将自体免疫B细胞的增生转化为淋巴瘤

SLO中的滤泡树突状细胞（FDC）产生了SPARC（分泌性蛋白的酸性，并含有丰富的半胱氨酸，又称骨粘连蛋白），这是ECM的一种重要成分，是胶原成熟和FDC功能以及免疫细胞网络化所必需的。Colombo和同事使Cd95lpr/lpr小鼠与Sparc-无效小鼠杂交，进而发现Cd95lpr/lpr；Sparc–/–小鼠比Cd95lpr/lpr；Sparc+/+小鼠更迅速地发育出自身免疫性，并且拥有被破坏了脾脏结构的脾脏。更多的分析表明，与Cd95lpr/lpr；Sparc+/+小鼠相比，Cd95lpr/lpr；Sparc–/–小鼠拥有更多的CD5+ B细胞，并且在免疫球蛋白基因重组的基础上，这些CD5+ B细胞是无性系的，并且可能是恶性。实际上，向裸鼠皮下移植切碎的来自Cd95lpr/lpr；Sparc–/–小鼠的脾脏和淋巴结组织，产生了具有CD5+ B细胞的肿瘤，散布在脾脏和淋巴结。

为什么SPARC的丧失导致了自体免疫B细胞的转化？作者发现，在SPARC不存在的情况下，脾脏和淋巴结中的胶原重构响应自体免疫细胞增生是有缺陷的，并且淋巴样细胞和脊髓细胞的区分被破坏。事实上，CD5+ B细胞与中性粒细胞靠得很近，作者发现后者能够产生更高水平的B细胞活化因子和白介素-21。这些中性粒细胞同时还与中性粒细胞胞外陷阱（NET）有关，后者是位于细胞外纤维，大部分由中性粒细胞喷出的核染色质构成，能够捕获细菌和其他病原体。NET的形成导致了中性粒细胞的死亡（NETosis），这能够引发更进一步的炎症反应。在NET存在的前提下，作者发现，CD5+ B细胞增加了核因子-κB (NF-κB)活性，这能够刺激B细胞的增生。

来自Cd95lpr/lpr；Sparc–/–小鼠脾脏中的增加的NETosis发生率与白细胞相关免疫球蛋白样受体1（LAIR1）表达的减少相对应，后者是一种与胶原绑定的中性粒细胞抑制性受体，包括IV型胶原，从而限制了响应炎性刺激的NET的产生。作者指出，一种胶原蛋白基质，但不是聚-D-赖氨酸基质，抑制了来自Cd95lpr/lpr；Sparc–/–小鼠中性粒细胞中的NETosis。细胞缺乏SPARC表达之前曾被发现在装配IV类胶原纤维中存在缺陷，因此SLO中SPARC表达的丧失可能导致ECM的破坏，这是缘于缺陷胶原重构，并且这使得B cells反常地与激活的中性粒细胞有更近的相互作用，从而增加了B细胞的增生。

这些发现与人类癌症有什么关联呢？作者在不同的人类B细胞淋巴恶性肿瘤中检查了SPARC表达，并发现SPARC表达在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）样本中水平很低。同时与表达高水平的SPARC的扩散的大B细胞淋巴瘤相比，LAIR1的表达在CLL中也减少了。

这些发现意味着SLO中的基质重构是自身免疫背景下适应淋巴组织增生所必须的，这一过程的破坏能够导致作为破坏脊髓和淋巴功能的淋巴瘤生成。

原始出处

McCarthy N.Tumour microenvironment: losing your SPARC.Nat Rev Cancer. 2014 Jan