Gut：HCV治疗的新进展
2014-01-17 佚名 dxy
研究要点 1.sofosbuvir将成为第一个治疗HCV1型感染的RNA聚合酶抑制剂。 2.Sofosbuvi对所有基因型的HCV都有强大的抗病毒活性。 3.sofosbuvir将成为第一个治疗HCV1型感染的RNA聚合酶抑制剂。在临床II期和III期的试验中，sofosbuvir可以作为多种（包含或不包含IFNα）治疗方案的一部分。其对所有HCV
研究要点
1.sofosbuvir将成为第一个治疗HCV1型感染的RNA聚合酶抑制剂。
2.Sofosbuvi对所有基因型的HCV都有强大的抗病毒活性。
3.sofosbuvir将成为第一个治疗HCV1型感染的RNA聚合酶抑制剂。在临床II期和III期的试验中，sofosbuvir可以作为多种（包含或不包含IFNα）治疗方案的一部分。其对所有HCV基因型都表现出很强的抗病毒活性。来自德国的Thomas Berg教授综述了已经发表的临床试验的结果。还进一步评估sofosbuvir在治疗难治性HCV感染者时的作用。最后，展望了sofosbuvir治疗慢性HCV感染的未来。该综述发表在2014年2月《消化道》Gut的杂志上。
研究背景
自从1989年发现丙型肝炎病毒(HCV)以来，以干扰素α（IFNα）为基础的治疗是唯一病毒学应答（SVR）率较高的治疗方法。这种应答率具有HCV基因型依赖性。然而，由于干扰素的诸多副作用和禁忌症，该疗法的应用率一直普遍偏低。由于这些限制，虽然近年来HCV的疗效加强了，但HCV相关整体的医疗负担仅仅是少量减少。
由于缺乏培养HCV的细胞培养系统，抗病毒药（DAA）的研发受到限制。然而，在1997年，研究人员获得了亚基因组HCV复制子。这使研究人员可以在此基础上开发和试验DAA。在2004年，第一个安全和有效的DAA——蛋白酶抑制剂BILN2061，在概念证明型的临床试验进行了评估。几十年后的今天，有IFNα或无IFNα（以DAA为基础）的治疗方案治愈HCV感染的比例非常高而且总体的耐受性相当不错。
DAA的作用机制主要针对HCV生命周期中的两个主要步骤。（1）NS3-4A的蛋白酶抑制剂：主要限制HCV多种蛋白的形成（2）病毒复制的抑制剂，其中包括一些药物家庭，如核苷/核苷酸和非核苷 RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂 ，和NS5A病毒蛋白的抑制剂，这一蛋白具有调节HCV病毒复制的作用。
未来治疗慢性HCV感染的方案将是多样的。PEG-IFNα可以与第二代蛋白酶，如simeprevir和faldaprvir，也可以与RNA聚合酶抑制剂如sofosbuvir一起联合治疗。sofosbuvir将成为第一个治疗HCV1型感染的RNA聚合酶抑制剂。还有很多无干扰素-alpha;的全口服治疗方案已经进入了临床的II期和III期试验。
Sofosbuvir可以作为多种治疗方案的联合用药。和其他核苷/核苷酸类的RNA聚合酶抑制剂一样，它对所有HCV基因型都具有很强的抗病毒活性。Sofosbuvir是安全的且总体耐受性良好，并没有相关的药物相互作用（DDI）。由于这种良好的药理作用，sofosbuvir有很大可能成为HCV感染治疗的基础。特别是，
sofosbuvir在无IFNα治疗方案中的良好表现将成为HCV治疗的新前景。
本文章回顾了sofosbuvir作为多种（包含或不包含IFNα）治疗方案的一部分，参加的临床II期和III期试验。研究人员还有进一步评估sofosbuvir在治疗难治性HCV感染者时的作用。最后，展望了sofosbuvir治疗慢性HCV感染的未来。
目前标准的治疗方案
目前慢性HCV感染的标准是聚乙二醇（PEG）IFNα和利巴韦林（RBV）组合，还包括一种蛋白酶抑制剂（telaprevir或boceprevir）。这种三联方案的SVR率高达70％，约50％患者的治疗时间可以缩减到24周。然而，在无病毒学反应的病人中，尤其是那些晚期肝纤维化或肝硬化病人中抗病毒活性较低。而且添加蛋白酶抑制剂会显著增加病人的副作用。再考虑到IFNα和RBV的使用禁忌和不耐受性，使这一方案的治愈的病人数受到限制。
蛋白酶抑制剂在非HCV1型患者中不允许使用。在这些感染者中， PEG-IFNα和RBV的组合仍然是治疗的标准方案。在48周疗程后，HCV4，5和6基因型的SVR率60％。而且高达60％-80％HCV2和3基因型感染者可以在24周的双重治疗后痊愈。
Sofosbuvir的药理特性
Sofosbuvir是2’-去氧-2’-氟-20-C-甲基尿苷一磷酸的前体。它是一个特殊的核苷酸类似物，是HCVNS5B聚合酶的抑制剂。它充当了病毒RdRp虚假底物，导致RNA链合成的终止。该药物需要两次额外的磷酸化才能被激活。Sofosbuvir对所有HCV基因型都具有强效的抗病毒活性。剂量研究结果表明Sofosbuvir的最佳抑制浓度为每日400 mg。
Sofosbuvir是每日口服一次的药物，可在空腹和饭后服用。该药物通过胃肠道以完整的形态被吸收，在肝脏中高浓度聚集。它可以在1小时内被迅速吸收（范围的中值tmax为0.5-3.0小时）。代谢的速度也很快。平均半衰期为0.48-0.75 h。sofosbuvir的活性代谢物为GS-331007，呈现出一个较长的中位TMAX4小时（范围1.5-8 ）和半衰期范围为7.27到11.80 h。
Sofosbuvir主要通过肾脏清除。清除率为76％。药物的清除速度迅速，中位半衰期为0.48-0.75h。对于肾清除率>30毫升/分钟的病人无剂量范围。但在中度至重度肾功能不全或血液透析的病人中需要调整药物的剂量或给药的间隔。
对于sofosbuvir和同一家族的其他药物，有一个共同的优点就是存在药物相互作用（DDI）的可能性低。因为他们的代谢不通过CYP3A4的途径。最近有一项研究在健康志愿者中进行sofosbuvir和免疫抑制剂（环孢素和他克莫司）之间 药代动力学相互作用的评估。研究发现sofosbuvir不会钙调磷酸酶抑制剂被影响，在服用环孢素的人中sofosbuvir的浓度仅略有增加。另外，以下的各种药物在临床上与sofosbuvir无显著交互作用，美沙酮或在HCV / HIV合并感染的抗逆转录病毒疗法例如核苷逆转录酶抑制剂替诺福韦和恩曲他滨，非核苷逆转录酶抑制剂依非韦伦和rilpivirine或蛋白酶抑制剂达芦那韦或ritonavir。
Sofosbuvir临床运用的进展
Sofosbuvir的无干扰素方案治疗1型HCV感染者：II期临床试验结果
无IFNα治疗方案治疗1型HCV感染者的临床试验已进入第二阶段。这一阶段旨在确定不同的治疗组合，不同的治疗持续时间（从8到24周）的治疗效果。主要的药物组合有（1）sofosbuvir加RBV，（2）sofosbuvir加上第二种DAA，（3）sofosbuvir加第二种DAA与RBV的组合。虽然这些临床试验的人数有限而且试验还未结束，但目前的结果已经相当可喜。
Sofosbuvir治疗HCV1型初治感染者
在QUANTUM和ELECTRON研究中，sofosbuvir与RBV的组合治疗HCV1型初治感染者12周。SVR分别为56％和88％，平均为70％。如果这双重组合延长到24周，SVR率似乎不会增加。在QUANTUM和NIH SPARE35个病人队列中，整体的SVR12率为52％和90％，平均为67％。鉴于FUSION的第三阶段临床试验结果，上述的治疗组合在治疗HCV2型和3型感染时，治疗延长12-16周可以使SVR从56％提高到73％。现在的这些研究结果令人吃惊。
sofosbuvir与第二种DAA联合方案与sofosbuvir加RBV相比通常导致更高的SVR率治疗反应。这使我们思考添加RBV是不是必需的。第二种DAA可以选择非核苷聚合酶抑制剂或NS5A抑制剂。从目前的结果来判断，这两种选择不会影响病毒的反应强度。 sofosbuvir与另一种不同的核苷酸类似物（GS-0938）的联合治疗12周，SVR12为88％（共25例病人）
在12周上述两种方案的联合治疗后，SVR4分别高达98％（共41例病人）和100％（共19例病人）。延长联合治疗时间是否可以进一步提高应答率是值得商榷的。因为GS-0938加sofosbuvir的治疗方案延长到24周时，SVR24与12周时同为88％。即使更短的治疗时间似乎是一个选择，因为在LONESTAR研究中，发现sofosbuvir和ledipasvir联合使用8周，在20例患者中，SVR8为95%。
Sofosbuvir治疗HCV1型经治感染者
在10位对Peg-IFN-alpha;和RVB治疗无应答的HCV-1感染者使用为期12周的sofosbuvir加RVB治疗方案。在治疗过程中，所有患者的HCV都出现了彻底抑制。在治疗结束后，有1位病人出现了复发。
Sofosbuvir联合RBV的治疗方案有明显的局限性，但加上第二种DAA后，这些局限性消失了，导致SVR提高到90％-100％。不管第二种DAA是NS5A抑制剂ledipasvir或daclatasvir，
还是蛋白酶抑制剂simeprevir或 非核苷聚合酶抑制剂GS-9669，该方案与治疗初治患者一样表现出高SVR。
在AI444-404研究中，41名蛋白酶三联治疗方案失败的病人使用sofosbuvir和NS5A抑制剂daclatasvir治疗24周方案。该研究中控制患者随机接受利巴韦林1000-1200毫克或安慰剂。所有的病人在停止12周治疗后都取得了SVR。
无干扰素的sofosbuvir方案治疗非HCV 1型感染者：II期临床试验的结果
在ELECTRON临床试验中，研究人员评估了sofosbuvir加RBV二联方案加或不加PEG-IFNα对治疗HCV2型，3型在4,8,12周时的疗效。该试验中所有病人包括不使用PEG-IFNα都出现SVR12。这表明，PEG-IFNα对这些患者是非必需的。单一使用sofosbuvir治疗12周的患者在治疗结束时血中未检出HCV RNA。然而，在治疗后的第4周， 有10例患者中出现复发。在接下来的III期试验中放弃单用sofosbuvir的治疗方案。
Sofosbuvir作为PEG-IFN-alpha;方案的一部分治疗HCV1型和4-6型病人：II期试验的结果
在PROTON和ATOMIC临床II期试验中，sofosbuvir加RBV和PEG-IFNα联合治疗1型HCV的疗效很强。在PROTON研究中，在400毫克sofosbuvir每天或安慰剂加上PEG -IFNα加RBV组合治疗12周，接着是12周到36周的PEG- IFNα与RBV，结果显示sofosbuvir组的SVR12率为91％，安慰剂组的SVR12率为40％。在ATOMIC试验中，研究人员研究了当12个星期的含sofosbuvir 三联方案持治疗后出现病毒学反应，继续维持治疗是否有必要。总共有332位无肝硬化的HCV1,4,6型初治患者接受了12或24周每天sofosbuvir 400毫克加PEG -IFNα和RBV的三联治疗。在12周时，患者被随机分配到停止治疗组或单独sofosbuvir治疗组或sofosbuvir与RBV联合组。尽管存在治疗方案的不同，SVR率维持在90％到94％。因此，在NEUTRINO研究中选用了sofosbuvir加RBVand PEG- IFNα三联用药12周的方案。
Sofosbuvir作为PEG-IFNα方案的一部分治疗HCV1型和4-6型病人：NEUTRINOⅢ期试验的结果
NEUTRINOⅢ期临床试验中共纳入了327位HCV1，4，5和6型初治病人，其中291位（89%）为HCV1型，35位（11%）为HCV4,5,6型。这些病人使用sofosbuvir 每天400毫克和RBV每天1000-1200毫克，PEG- IFNα每周180微克方案治疗12周。这是一项非盲，无对照，单中心研究。PEG -IFNα和RBV联合方案治疗48周的SVR12率稳定在60％结算。该研究的整体SVR12率为90％，HCV 1型为89％，HCV 4型为96％，7例HCV5和6型为100％。除了55例肝硬化病人，80％达到SVR12。病毒载量低，IL28B CC基因型的患者SVR率略高。HCV亚型1A比1b的SVR率高。
Sofosbuvir是很好的耐受性，在加上PEG- IFNα加RBV后无额外的副作用。由于不良事件的停药率为2％，显著低于历史对照。即使在肝硬化患者中，严重不良事件也罕见，只有一个病人停止治疗。
Sofosbuvir作为为无PEG- IFNα方案的一部分治疗HCV2型和3型患者：FISSION, FUSION and POSITRONⅢ期临床试验
sofosbuvir加RBV联合治疗HCV2型和3型12周的方案在II期临床试验中，SVR率具有相当的说服力。这方案在第三阶段得到了进一步的评价。根据以往的治疗经验，三个临床试验（FISSION, FUSION和POSITRON）选择了三种不同的治疗方案。
FISSION试验的目的是评估sofosbuvir加RBV治疗HCV2型和3型病毒12周的疗效。该方案共治疗256位HCV2型和3型初治的病人。还有243位病人使用Peg-IFN-alpha;加RBV联合治疗24 周。两种治疗方案的SVR率均为67％。这就证明了口服治疗方案的有效性。但是无IFN-alpha;的方案中HCV3型的SVR率要低于HCV2型的SVR率（56%比97%）。
肝硬化是一个预测SVR的危险因素。在肝硬化患者中，SVR率只有47％，标准治疗（PEG- IFN-alpha;加RBV）的SVR也只有38％。在安全性方面， sofosbuvir加ＲＢＶ方案的不良事件明显少于PEG- IFN-alpha;加ＲＢＶ方案。
图4 肝硬化对sofosbuvir加RBV方案治疗HCV2型和3型感染的影响
ＦＵＳＩＯＮ试验旨在调查16周的sofosbuvir和RBV治疗方案是否优于12周。该研究纳入了PEG- IFNα治疗方案失败的ＨＣＶ2型和3例感染者，其中75％有病毒学复发， 25％为治疗无反应。患者按1:1的比例随机接受为12周（N = 103）周或16周（N= 98）sofosbuvir 每天400毫克加ＲＢＶ1000-1200每天毫克治疗。治疗12周后总的SVR率为50％，治疗1６周后总的SVR率为73％（P<0.001），而PEG- IFNα加ＲＢＶ治疗方案的治愈率为25％。
再次，丙型肝炎病毒3型和肝硬化的存在是预后的危险因素。然而，在这种情况下，该延长治疗时间至16周可明显改善结果。当治疗时间延长至16周时，不良事件没有增加。
ＰＯＳＩＴＲＯＮ试验旨在调查由于种种原因无法使用PEG- IFNα方案治疗的ＨＣＶ２型和３型病人使用sofosbuvir和RBV12周的联合治疗方案的疗效。患者按被3:1的比例随机接受sofosbuvir400毫克加ＲＢＶ每天1000-1200毫克或安慰剂。结果表明，治疗组的ＳＶＲ率为78％，安慰剂组没有患者出现SVR。对于ＨＣＶ2型和3感染者，SVR率分别为93％和61％。其中在44例代偿性肝硬化的患者中，ＨＣＶ2型的SVR率为94％，但ＨＣＶ３型的SVR率为21％。
Sofosbuvi的耐药性
利用HCV复制子系统，研究人员已经确定了. Sofosbuvir的耐药位点。如果发生S282T突变，sofosbuvir的ＥＣ５０要 增加9.5倍。使用HCV1a，1b和2型感染模型也证明在sofosbuvir选择压力下病毒出这种突变。在1a型患者中， 由于sofosbuvir的选择作用会产生I434M突变。
事实上，在ＥＬＥＣＴＲＯＮ试验中，在四位使用sofosbuvir单一疗法12周后复发病人中，有一位病人检测到S282T突变。在治疗前，该突变不存在。在sofosbuvir联合RBV或第二种DAA.治疗后复发的病人中，没有与相关的基因突变。有趣的是，两个在使用sofosbuvir和蛋白酶抑制剂12周联合治疗后出现复发的病人中出现了Q80K突变。这种突变与simeprevir的耐药性相关。其中的一个患者出现了D168E和I170T突变，这些突变与simeprevir耐药有关。就是没有sofosbuvi的耐药突变。
Sofosbuvir的耐药性屏障的建立有不同的原因。首先，由于S282T突变在ＲｄＲｐ的活性位点内。从而使HCV型1a和1b的聚合酶活性降低约90％。第二，药物能够在四周内将ＨＣＶ抑制在检测水平以下。在治疗早期关闭病毒的复制 可以限制耐药变异体的选择。这与'没有复制=无耐药性“的概念是一致的。
病毒学反应和复发的预测指标
在停止sofosbuvir为基础的治疗后，病毒复制的反弹（复发）是所有治疗失败的原因。尽管在2-4周sofosbuvir治疗后，HCVRNA水平在几乎所有患者内被快速抑制到检测水平以下。但部分患者在停止治疗后，HCV大量复制导致复发。具体的机制目前知之甚少。
显著复发率（即大于10％）仅见于sofosbuvir单独使用的治疗方案中。HCV1型和3型感染者中既往PEG- IFNα和RBV治疗无反应的病人复发率高。还有就是肝硬化的病人。
有迹象表明，非常早期（在治疗的第一天）的病毒动力学变化决定了病人是复发还是持续应答。但是仍然有一个耐人寻味的问题： 为何之前对含有PEG-IFNα治疗方案的不应答会影响之后的无IFNα方案的治疗效果？有人可能会猜测，之前对PEG-IFNα和RBV的不应答是对IFNα和RBV的低敏感性共同导致的。根据这一理论，用sofosbuvir加RBV的的治疗效果基本上相当于单独使用sofosbuvir的疗效。因此无法在短期治疗期间根除HCV感染。
决定先天免疫功能的基因型（即，IL28B 非CC基因型）在PEG-IFNα和RBV治疗无反应的患者中占主导地位。这种基因型也与病毒较低的清除率有关。这种清除率与使用蛋白酶抑制剂短期内抑制病毒复制有关。
利巴韦林在体内可降低大量PEG-IFNα刺激的基因的mRNA水平，特别是那些PEG-IFNα加RBV无应答者中上调的基因。利巴韦林调节表观遗传学的特性，可与sofosbuvir强大的抗病毒活性一起来恢复宿主的先天免疫反应。.此外，在无IFNα，DAA治疗中，可能会出现HCV特异性免疫调节，从而抑制HCV的复制，这是病毒复发和诱导SVR的关键。
在停药后的第4周，HCVRNA测试的结果是SVR的预测指标。QUANTUM和ELECTRON试验已经证实：HCV RNA水平在治疗后的第4周处于检测水平以下的患者，SVR24率分别为99％和97.1％。
图5 HCVRNA的早期动力学模型
含Sofosbuvir治疗方案的安全性
不论是单独使用Sofosbuvir还是与利巴韦林或与Peg-IFNα联合使用，病人的耐受性良好。
Sofosbuvir在无PEG-IFNα治疗方案中比基于PEG-IFNα治疗方案的耐受性明显要好。一项研究不同的无PEG-IFNα治疗方案的荟萃分析表明，平均的严重不良事件发生率（SAE）为4％至 6％。如果方案中有sofosbuvir，SAE就不会出现。在331接收sofosbuvir单药治疗或联合RBV和NS5A抑制剂治疗的病人中，只有四例（1.2％）因不良事件停止治疗。同时这些病人的实验室检查也很少发现异常。在第二阶段的COSMOS 试验中，5例（10％）使用 sofosbuvir与simprevir加利巴韦林治疗的病人，还有1例（3％）使用 sofosbuvir加simprevir治疗的病人出现3-4级胰淀粉酶或脂肪酶。然而，这些实验室发现是短暂的，没有相关的临床症状。
在代偿期和失代偿期的肝硬化患者中，仍然是安全的。
Sofosbuvir对难治患者的疗效
由于其高抗病毒活性，再加上其安全性和缺乏明显的DDI，sofosbuvir是难治性患者的福音。这些患者以前的治疗都失败，包括以PEG- IFNα基础的各种治疗，还有一些患者不耐受或无资格接受PEG-IFNα，HCV/HIV合并感染，以及失代偿期肝硬化或肝移植受者。目前有一些关于那些等待肝移植和已完成肝移植的患者HCV复发的研究。这项研究主要是评估这部分人中sofosbuvir的功效（研究序列号为NCT01687270和NCT01779518）。
Sofosbuvir加daclatasvir组合概念验证的治疗方案可以有效治疗肝移植患者复发的重症淤胆型丙肝。通过单独应用sofosbuvir或联合第二种DAA来防止移植物的感染，可以在不久的将来实现。
用无IFNα sofosbuvir的方案治疗代偿性肝硬化的HCV1型感染者的疗效如何需要大样本量来评估。然而，在HCV2型，尤其是在3型感染者中，肝硬化是降低SVR率的主要危险因素。考虑到这些病人的低SVR率，NCT01687257试验中治疗代偿期和失代偿期的肝硬化病人的治疗方案为48周的sofosbuvir加利巴韦林。有人倾向于认为DAA是治疗HCV引起的失代偿期肝硬化患者的关键因素。有一些评估这些方案的试验正在进行。这些试验包括了大量的肝硬化患者。这些试验结果让人期待。
PHOTON试验（NCT01783678）旨在调查Sofosbuvir在HCV/HIV合并感染患者中的疗效。在本试验中，sofosbuvir加利巴韦林联合治疗了HCV2型感染者12周，还有HCV1型，2，3和4感染者24周。
总结及未来的发展方向
sofosbuvir的批准是改变慢性HCV感染抗病毒治疗的第一步。这是我们第一次拥有可以涵盖所有基因型还有强大的抗病毒活性的抗病毒药物。即使在sofosbuvir单药治疗方案中，目前也未出现耐药性。出色的安全性和无明显的药物相互作用（DDI）可以使药物广泛地使用在各种治疗方案中。即使是混合感染，肝硬化和肝移植均可用该药物治疗。
对于HCV1，4，5和6型的感染者，sofosbuvir加PEG-IFNα和RBV治疗12周的三联方案将在不远的未来获得许可。这种方案可以治愈90％的患者。但是，含PEG-IFNα的治疗方案只不过是sofosbuvir发展的一个阶段， 无PEG-IFNα的治疗方案将成为HCV1型感染者治疗的标准方案。
对于HCV2型和3感染者 ，无IFNα方案（sofosbuvir加RBV）已经建立。三个不同的III期临床试验显示：这一方案的治愈率与PEG-IFNα加利巴韦林的双重方案相似。
由于病毒学复发是所有sofosbuvir治疗失败的原因，，现在未解决的问题是：（1）这种治疗的疗程要多久（2）需要多少中DAA结合起来，以防止病毒学复发。此外， RBV在多种DDA中的具体作用仍无法确定。
对于HCV2型感染者， 12周sofosbuvir加利巴韦林治疗方案可能很快成为标准的治疗方案。但在HCV 3型，以及1型感染者和肝硬化患者，这一治疗方案会出现高复发率。提示我们需要个体化治疗。在HCV 3型感染者中延长治疗时间至16周有助于减少复发率。是否延长sofosbuvir和RBV治疗时间到24周可能会进一步增加治愈率。来自欧洲的研究人员正在研究（GS-US-34-0133）。另一种方法是通过应用不同的治疗方案缩短治疗周期到12或8周。这些治疗方案包括PEG- IFNα和RBV或第二种DAA（NS5A抑制剂ledipasvir）或者非核苷抑制剂（GS-9669）与sofosbuvir组合。
对于HCV1型感染者，sofosbuvir加第二种DAA的组合是最有前途的方案。 Gilead Sciences公司目前正在三个不同的III期临床试验（ION研究）评估sofosbuvir与NS5A抑制剂ledipasvir（原GS-5885）相结合的方案的疗效。
ION-1试验的目的是评估每日固定剂量组合的sofosbuvir加ledipasvir加或不加RBV的方案，治疗800名初治的HCV1型患者12周或24周的疗效。ION-2正在评估sofosbuvir与ledipasvir和RBV治疗12周或sofosbuvir加ledipasvir有或无利巴韦林治疗24周，对400名初治失败的1型HCV患者的疗效。ION-3试验主要评估sofosbuvir和ledipasvir联合治疗8和12周，对60初治，非肝硬化病人的疗效（NCT01851330 ）。
总之，12周无IFNα的方案可以成为将来sofosbuvir为基础的治疗的关键方案。根据不同的宿主和病毒因素，如HCV类型，之前的治疗经历或肝硬化的存在，我们应适当选择第二种DAA或（和）利巴韦林。此外，缩短或延长治疗时间将会成为个体化治疗的一部分。这些无PEG- IFNα的抗病毒治疗方案将导致治疗方式和临床结局的巨大改变。这种改变与第一种聚合酶抑制剂运用于慢性HBV感染者时相似。但是，我们要知道，难治性病人的治愈有限的，特别是那些用新的治疗方案治愈的肝硬化患者。因此，如果将来广泛地使用这些新的DAA，我们不将面临前所未有的安全性和耐药的问题。
原文出处
Mariño Z, van Bömmel F, Forns X, Berg T.New concepts of sofosbuvir-based treatment regimens in patients with hepatitis C.Gut. 2014 Feb;
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