Castleman病：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

Castleman 病（Castleman disease，CD），卡斯尔曼病，又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症。是一种较为少见的淋巴增生性疾病。1956 年由 Benjamin Castleman 首次报道。临床上根据肿大淋巴结分布和器官受累的情况不同，可将 CD 分为单中心型（unicentric CD，UCD） 和多中心型（multicentric CD，MCD）。前者往往仅累及单个淋巴结区域，相关症状较轻，外科治疗效果良好；后者则累及多个淋巴结区域，有较为明显的全身症状，预后较差。

一、一般概述

Castleman病描述了一组具有广泛症状的罕见疾病。患有这些疾病的人有肿大的淋巴结，在显微镜下查看时有类似的外观。卡斯尔曼病首先根据具有这些异常特征的淋巴结肿大区域的数量来分类。单中心Castleman病（UCD）涉及单个肿大的淋巴结或单个肿大的淋巴结区域，而多中心Castleman病（MCD）涉及多个肿大的淋巴结区域。MCD有两个亚型。一种亚型是由人类疱疹病毒-8（HHV-8；也被称为卡波西肉瘤相关的疱疹病毒）引起。这些病例被称为HHV-8相关的MCD。另一个亚型包括HHV-8病毒阴性的MCD患者，其原因不明。这些病例被称为HHV-8阴性或 "特发性 "MCD（iMCD）。

根据显微镜下的外观，Castleman病也可以被描述为透明血管性、浆细胞性或混合组织病理学变体。这些额外描述的用处尚不清楚。

二、症状与体征

疾病症状和严重程度的范围非常广泛，从症状轻微的淋巴结逐渐肿大到因白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子升高而引起的危及生命的器官功能障碍的突然、强烈发病。卡斯尔曼病的症状往往与其他更常见疾病的症状重叠。因此，只有当淋巴结活检显示出Castleman病的特征，并且已经评估和排除了其他疾病时，才能做出Castleman病的诊断。

单中心Castleman病（UCD）

UCD的特点是在身体的一个区域，如胸部、腹部或颈部有单个或多个肿大的淋巴结。大多数UCD患者没有症状（无症状）。UCD的症状往往是温和的，并继发于迅速增大的淋巴结对周围结构的压迫。偶尔，患者会因为生长的大小和位置而出现症状。例如，增生可能在静脉旁边形成，导致隆起并可能阻塞受影响的血管。不太常见的是，一些UCD患者会出现系统性炎症症状，如发烧、疲劳、多汗、体重下降和皮疹，以及实验室异常，如低血红蛋白和C反应蛋白升高。这些症状通常见于MCD。这些症状通常在手术切除UCD淋巴结后消失。

单中心型 CD 往往仅表现为淋巴结肿大，而无全身症状。肿大淋巴结的中位直径约 5.5cm， 常见于胸部（24 ％）、颈部（20 ％）、腹部（18 ％）、腹膜后（14 ％）。部分单中心型 CD 患者容易合并副肿瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎以及生长发育迟缓。

多中心Castleman病（MCD）

多中心Castleman病（MCD）的患者有多个区域的淋巴结肿大，症状比UCD更严重。一些患者是HHV-8阳性（HHV-8 MCD），而其他患者是HHV-8阴性/特发性（iMCD）。

多中心型 CD 除了多发淋巴结肿大外，往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全和容量负荷过多（全身水肿、胸腔积液、腹水等） 等全身表现。多中心型 CD 还有一种特殊亚型，被称为 TAFRO 综合征，患者可以表现为血小板减少（thrombocytopenia）、重度水肿（anasarca）、骨髓纤维化（myelofibrosis）、肾功能不全（renal dysfunction）、肝脾肿大（organomegaly）。

iMCD的体征和症状包括。

- 类似流感的症状：发烧、疲劳、体重减轻、盗汗、食欲不振、恶心和呕吐
- 异常大的淋巴结，通常在颈部、腋下、锁骨和腹股沟处
- 脾脏或肝脏肿大
- 爆发性樱桃状血管瘤
- 水肿（肿胀）、腹水（腹部积液）和/或其他积液的症状
- 周围神经病变（手和脚麻木）
- 炎症标志物（C反应蛋白、红细胞沉降率）升高
- 肾脏功能紊乱
- 白蛋白低
- 贫血（红细胞数量少）
- 血小板计数低或高
- 免疫球蛋白或伽马球蛋白升高

iMCD患者可进一步细分为iMCD-TAFRO或iMCD-NOS。iMCD-TAFRO的特点是血小板减少（血小板计数低）、贫血（腹水、肿胀）、发热或C反应蛋白（炎症标志物）升高、网状纤维化（在骨髓活检中评估）和器官肿大（肝脏肿大/脾脏肿大）。iMCD-NOS通常涉及血小板增多（血小板计数升高）和免疫球蛋白升高，病程不那么激烈。

HHV-8相关的MCD（HHV-8 MCD）患者也有多个区域的淋巴结肿大和发作性的炎症症状。HHV-8 MCD最常被诊断为HIV感染者或其他免疫功能低下者，所以这些病人可能会出现与他们的HIV感染或其他疾病有关的额外症状。

以下疾病可能与Castleman病有关，是次要特征。

iMCD在一些患有POEMS（多发性神经病、器官肥大、内分泌病、单克隆浆细胞紊乱和皮肤变化）综合征的患者中被诊断出来。(关于这种疾病的更多信息，请在罕见病数据库中选择 "POEMS "作为您的搜索词）。

在iMCD和HHV-8相关的MCD患者中，诊断出癌症的比例增加。

患有UCD的病人患副肿瘤性丘疹（PNP）的风险增加，这是一种罕见的自身免疫性疾病，可以威胁到生命。PNP涉及口腔和皮肤上的水泡，常常被误诊为因其他原因而发生。尽管在UCD患者中发生PNP的风险很低（<5%），但它是UCD最致命的潜在并发症，应该对所有UCD患者进行评估。与HHV-8相关的MCD患者患卡波西肉瘤的风险增加，这是一种恶性皮肤肿瘤，可能扩散到身体的其他部位。受影响的人可能有皮损（如丘疹、斑块等），这些皮损可能增长并聚集在一起（凝聚）。在一些病人中，皮损的大小和数量可能会减少（消退）。在少数情况下，这些皮损可能是疼痛的。

三、病因

UCD和iMCD的确切原因尚不清楚。没有已知的风险因素；没有证据表明任何食物、生活方式或环境接触与这些疾病有关。没有已知的病人因接触另一个患有UCD或iMCD的人而患上UCD或iMCD的报告。病毒、生命过程中获得的基因突变和炎症都被认为是UCD的可能原因。最近的研究表明，获得性基因突变可能是UCD的原因。

CD 较为公认的发病机制主要包括细胞因子白细胞介素 -6（IL-6）、人类疱疹病毒 -8（HHV-8） 以及人类免疫缺陷病毒（HIV） 感染。HHV-8 又称卡波西肉瘤疱疹病毒，最早发现于合并有人类免疫缺陷病毒（HIV） 感染的卡波西肉瘤患者（对肉瘤组织标本进行测序时发现非人类基因组序列，经对比提示与疱疹病毒存在同源性）。早期的研究人员由于观察到卡波西肉瘤与 MCD 的临床相关性，从而深入研究并发现了 HHV-8 与 HIV 感染以及与 CD 的密切关系。HIV 感染人群的 CD 发病率较高，HIV 阳性 CD 患者常同时合并 HHV-8 感染：一项研究发现，在 14 例合并 HIV 感染的 MCD 患者淋巴结标本中，均检出了 HHV-8 的基因序列；而在 17 例未合并 HIV 感染的 MCD 患者中，亦有相当比例（7/17）检出了 HHV-8 的基因序列。其他可能的机制还包括系统性炎症性疾病、除白介素 -6 之外的其他细胞因子、除 HHV-8 外的其他病毒感染（如 Epstein-Barr 病毒等）。

HHV-8是公认的HHV-8相关MCD的原因，约占所有MCD病例的25-50%。HHV-8相关的MCD经常发生在感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）的人身上。HIV削弱了免疫系统控制HHV-8感染的能力。HHV-8病毒通过制造自身的IL-6并导致细胞快速繁殖而引起MCD。

大约50-75%的MCD病例对HHV-8呈阴性，其原因不明或为 "特发性"。最近，人们假设了四种可能的原因：病毒、生命过程中获得的基因突变、遗传性基因突变或自身免疫。一些研究人员推测，由于上述原因之一导致的白细胞介素-6（IL-6）的产生增加可能与iMCD的发展有关。IL-6是一种通常由淋巴结内细胞（浆细胞）产生的物质，在健康人中协调对感染的免疫反应。然而，IL-6并非在所有病人中都升高，中和IL-6也不是对所有病人的治疗都有效。

四、流行病学

CD 的发病率仅约 0.2/10 000，美国每年新增病例约 5 600 例。中国暂无明确的发病率数据，若以美国发病率数据推测，估计每年新增病例 20 000~30 000 例。UCD 发病率相对较高，常发生于20~30 岁人群，男女发病率近似；MCD 的发病率相对较低，常发生于 40~60 岁人群，男性略多。

UCD和iMCD对男性和女性的影响相同，没有已知的因素会增加UCD或iMCD的风险。与HHV-8相关的MCD影响男性的比例比女性要高。所有类型的卡斯尔曼病都可能影响任何年龄的人。感染HIV的人患HHV-8相关的MCD的风险增加。据估计，在美国每年大约有4300-5200例CD诊断病例。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与卡斯尔曼病的症状相似。比较可能对鉴别诊断有帮助。

霍奇金淋巴瘤是淋巴系统癌症的一种形式。肿瘤发生在淋巴结和/或淋巴结周围的区域。与这种疾病相关的症状可能包括发烧、盗汗、体重减轻和/或淋巴结肿大或肿胀。肿瘤最常发生在胸部、胃部或脾脏。霍奇金淋巴瘤通常是进行性的，并可能扩散到位于身体其他部位的淋巴结。霍奇金淋巴瘤的确切原因尚不清楚。

六、诊断

Castleman病可能很难诊断，因为它是一种罕见的疾病，是许多其他疾病的模仿者。患者可以有与其他疾病相同的症状，包括常见的疾病，如流感(感冒)、自身免疫性疾病和淋巴瘤。由于该疾病的复杂性，医生在怀疑卡斯尔曼病之前往往需要排除许多其他疾病。临床病史和一些测试被用来排除其他疾病并确认Castleman病的诊断。

根据Castleman病协作网针对UCD和iMCD的国际循证指南，这些检查应包括。

- 淋巴结活检：在显微镜下检查淋巴结的组织样本，以确定卡斯尔曼病的特征。
- 实验室检查：全血细胞计数、炎症标志物（CRP/ESR）和器官功能标志物，如肝功能检查、白蛋白、肌酐，以及针对HHV-8相关的MCD的HIV/HHV8检测。
- 影像学检查。X光和PET-CT扫描可用于定位肿大的淋巴结和这些淋巴结在体内的活动。

最近为UCD建立了一个诊断标准。大多数UCD患者不出现系统性症状。通常情况下，肿大的淋巴结会在护理其他疾病时被无意中发现，或者因为它阻碍了附近的器官。UCD是通过对切除的淋巴结进行组织病理学检查来诊断的。重要的是进行完整的切除性淋巴结活检，而不是细针抽吸或核心活检。

HHV-8相关的MCD没有正式的诊断标准。一般来说，当患者有多个区域的淋巴结肿大，有炎症症状，淋巴结活检在显微镜下显示出 "Castleman样 "特征，并且HHV-8检测为阳性时，就可以诊断为MCD。特征性的 "Castleman样 "显微镜特征可能包括退化或增生的生殖中心、滤泡树突状细胞突出、血管过多和多形性浆细胞增多。

最近建立了iMCD的诊断标准。该标准要求同时具备主要标准（活检的淋巴结特征和多个区域的肿大淋巴结），11个次要标准中的至少2个，至少有1个实验室异常，并排除可模拟iMCD的感染性、恶性和自身免疫性疾病。实验室和临床次要标准包括C反应蛋白或红细胞沉降率升高、贫血、血小板减少或血小板增多、低白蛋白血症、肾功能不全或蛋白尿、多克隆高球蛋白血症、宪法症状、肝脾肿大、渗出或水肿、爆发性樱桃状血管瘤病或暴力性丘疹和淋巴细胞间质性肺炎。

CD 的诊断完全依赖病理。该病在病理上可以大致分为透明血管型、浆细胞型和混合型 3 种类型。

1.  透明血管型   显微镜下可见异常的淋巴滤泡和萎缩或退化的生发中心，周围可见小淋巴细胞组成的宽阔覆盖区域。可见数根小血管穿入，血管内皮明显肿胀，管壁增厚， 后期呈玻璃样改变。血管周围有数量不一的嗜酸性或透明状物质分布。还可见到两个或更多紧密相邻的萎缩生发中心被一个小淋巴细胞组成的覆盖区域包围。退化的生发中心通常呈透明样化，其内的淋巴细胞减少，主要由大量残余的滤泡树突状细胞组成，会产生按同心形排列呈典型的“洋葱皮样”外观。 

2.  浆细胞型  镜下可见增生性 B 细胞滤泡（生发中心），通常也有一些退化的滤泡。滤泡间区富含血供且可见成片的浆细胞。生发中心可见较为典型的反应性特征（核分裂象易见、包含细胞凋亡碎片的巨噬细胞等）。该型一般缺乏前述的“洋葱皮样”典型外观。

3.  混合型  兼具透明血管型和浆细胞型两者的组织学外观。

七、治疗

对Castleman病的治疗是针对亚型的。已经为UCD和iMCD制定了基于证据的国际指南。

单中心Castleman病（UCD）

手术被认为是所有UCD病例的一线治疗方案。通过手术切除受影响的淋巴结通常会导致治愈。然而，也有UCD复发的报道。有时，切除增大的淋巴结是不可能的。如果不可能进行手术切除，建议对有症状的病人进行治疗。如果症状是由于压迫引起的，建议使用利妥昔单抗。如果症状是由炎症综合征引起的，建议采用抗白细胞介素-6（IL-6）治疗。如果这些治疗没有效果，可能需要进行放射治疗。

特发性多中心Castleman病（iMCD）

iMCD的一线治疗是使用Siltuximab（如果没有Siltuximab，则使用tocilizumab）进行抗IL-6治疗。Siltuximab是FDA批准的唯一治疗iMCD的方法，对Siltuximab有反应的患者往往有长期反应。对于危重病人，如果病人在使用Siltuxumab时疾病正在进展，建议使用化疗和皮质激素。大约一半的iMCD患者在抗IL-6治疗后没有改善，对于这些患者，可以使用其他治疗方法，如利妥昔单抗和西罗莫司。

（1）等待观察：由于多中心型CD 的临床异质性大且部分患者会出现症状“时轻时重” 的波动，并非所有经过淋巴结（或其他受累组织） 病理确诊的患者都需要积极干预。目前一般认为，若患者仅有多发淋巴结肿大，而没有明显的影响生活质量的临床症状，则可以考虑等待、观察，而不急于进行积极的医疗干预。

（2）  糖皮质激素：虽然糖皮质激素治疗对控制炎症、改善临床症状有帮助，但单用激素治疗的完全缓解率低，且持续时间较短。目前一般不考虑糖皮质激素单药治疗。但是， 临床上可以用糖皮质激素控制症状或作为联合治疗方案的一部分。

（3）  传统联合化疗：对于症状明显，一般情况差，生活质量严重受损，或存在器官衰竭证据的多中心型 CD 患者，可考虑化疗（单药化疗、联合化疗、联合或不联合利妥昔单抗）。于联合化疗失败的患者，也曾有采用自体干细胞移植治疗成功的零星报道。

（4）  免疫调节治疗：例如，沙利度胺能够通过降低 TNF-alpha、IL-6 和 IL-10 的水平发挥抗炎作用，而这些细胞因子的水平升高已被证实与 MCD 的发病相关；此外，沙利度胺还能抑制新生血管生成，而这可能也是部分类型 CD 的发病机制之一。已有单独使用该药（或联合其他药物） 治疗 MCD 的成功报道。

（5）  靶向治疗：包括白介素 -6 受体抗体和白介素 -6 抗体，后者（司妥昔单抗） 是唯一获得 FDA 批准的治疗多中心型 CD 的药物，目前已在 40 多个国家上市。

（6）抗病毒治疗：HHV-8 感染与MCD 有较为密切的关系。基于体外试验的药敏结果， 更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦等药物可能对 HHV-8 有效。目前一般认为对于合并 HHV-8 病毒感染的患者，除了针对 CD 的治疗外，还可考虑加用更昔洛韦治疗。HIV 感染患者中CD 发生率较高，对于此类患者，联合使用抗反转录病毒治疗能够降低 HIV 病毒载量、改善免疫功能，也被推荐联合使用。尚无证据表明何种抗反转录病毒疗法最为合适，但暂不推荐联合使用齐多夫定，因其会增加骨髓抑制的风险。

HHV-8相关的多中心Castleman病（HHV-8阳性MCD）

利妥昔单抗通常用于消除一种叫做B淋巴细胞的免疫细胞。它对HHV-8相关的MCD非常有效，但偶尔也需要抗病毒药物和/或细胞毒化疗。

八、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息，建议您在此登记患者的信息，即使没有完全确诊，也可以登记，点击进入：

罕见疾病患者信息登记系统

参考资料：

van Rhee F, Oksenhendler E, Srkalovic G, et al. International evidence-based consensus diagnostic and treatment guidelines for unicentric Castleman disease. Blood Adv. 2020 Dec 8;4(23):6039-6050. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003334.

Van Rhee F, Voorhees P, Dispenzieri A, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124. doi: 10.1182/blood-2018-07-862334. Epub 2018 Sep 4.

Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8–negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017;129(12):1646-1657.

Liu AY, Nabel CS, Finkelman BS, et al. Idiopathic multicentric Castleman’s disease: a systematic literature review. The Lancet Haematology. 2016;3(4):e163-e175.

Fajgenbaum DC, van Rhee F, Nabel CS. HHV-8-negative, idiopathic multicentric Castleman disease: novel insights into biology, pathogenesis, and therapy. Blood. 2014;123(19):2924-2933.

van Rhee F, Wong RS, Munshi N, et al. Siltuximab for multicentric Castleman’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Oncology. 2014;15(9):966-974.

Uldrick TS, Polizzotto MN, Yarchoan R. Recent advances in Kaposi sarcoma herpesvirus-associated multicentric Castleman disease. Curr Opin Oncol. 2012;24(5):495-505.

van Rhee F, Stone K, Szmania S, Barlogie B, Singh Z. Castleman disease in the 21st century: an update on diagnosis, assessment, and therapy.Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2010;8(7):486-498.

van Rhee F, Fayad L, Voorhees P, et al. Siltuximab, a novel anti-interleukin-6 monoclonal antibody, for Castleman’s disease. J Clin Oncol. 2010;28(23):3701-3708.

Casper C. The aetiology and management of Castleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient care. Br J Haematol. 2005;129(1):3-17.

Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K, et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood 2005;106(8):2627-2632.

Yamasaki S, et al. Detection of human herpesvirus-8 in peripheral blood mononuclear cells from adult Japanese patients with multicentric Castleman’s disease. Br J Haematol. 2003;120:471-77.

Lee FC, Merchant SH, Alleviation of systemic manifestations of multicentric Castleman’s disease by thalidomide. Am J Hematol. 2003;73:48-53.

Iyonaga K, et al. Multicentric Castleman’s disease manifesting in the lung: clinical, radiographic, and pathologic findings and successful treatment with corticosteroid and cyclophosphamide. Intern Med. 2003;42:182-86.

Seirafi PA, et al. Thorascopic resection of Castleman disease: case report and review. Chest. 2003;123:280-82.

Larroche C, et al. Castleman’s disease and lymphoma: report of eight cases in HIV-negative patients and literature review. Am J Hematol. 2002;69:119-26.

Oksenhendler E, et al. High incidence of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus-related non-Hodgkin lymphoma in patients with HIV infection and multicentric Castleman disease. Blood. 2002;99:2331-36.

Bowne WB, et al. The management of unicentric and multicentric Castleman’s disease: a report of 16 cases and a review of the literature. Cancer. 1999;85:706-17.

Soulier J, et al. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in multicentric Castleman’s disease. Blood. 1995;86:1276-80.

McCarty MJ, et al. Angiofollicular lymph node hyperplasia (Castleman’s disease). Cancer Treat Rev. 1995;21:291-310.

Shroff VJ, et al. Castleman’s disease presenting in as a pediatric surgical problem. J Pediatr Surg. 1995;30:745-47.

Adelman HJ, et al. Case report: Castleman disease in association with POEMS. Am J Med Sci. 1994;307:112-14.

Johnson WK, et al. Castleman disease mimicking an aggressive retroperitoneal neoplasm. Abdom Imaging. 1994;19:342-44.

Zarate-Osorno A, et al. Hogdkin’s disease with coexistent castleman-like histiologic features. Arch Pathol Lab Med. 1994;118:270-74.

Khan J, et al. Castleman’s disease of the chest. Magnetic resonance imaging features. Chest. 1994;105:1608-10.

Freeman SJ, et al. Case report: cervical Castleman’s disease shown by CT and MRI. Clin Radiol. 1994;49:721-23.

Mandler RN, et al. Castleman’s disease in poems syndrome with elevated interleukin-6. Cancer. 1992;69:2697-703.

Bartkowski DP, et al. Castleman’s disease: an unusual retroperitoneal mass. J Urol. 1988;139:118-120.

Friedman L, et al. Computerized tomography of Castleman’s disease simulating a false renal artery aneurysm: a case report. J Urol. 1987;138:123-24.

Powell RW, et al. Castleman’s disease in children. J Pediatr Surg. 1986;21:678-82.