【Blood Cancer J】VRd对比KRd治疗389例新诊断多发性骨髓瘤的真实世界研究

VRd对比KRd

硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）方案是新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的最常用诱导方案，但硼替佐米诱导的周围神经病变（通常是不可逆的）的高发生率可妨碍其长期使用。新一代PI卡非佐米联合来那度胺和地塞米松(KRd)在NDMM患者中具有较高的总缓解率(ORR)和深度、持久缓解以及可耐受的副作用，与卡非佐米相关的罕见但严重的副作用包括心血管事件。

目前仅有一项随机研究（ENDURANCE研究）在NDMM患者中比较VRd和KRd，但该研究排除了细胞遗传学高危患者和计划立即移植的患者，显示在标危NDMM中VRd和KRd之间PFS或OS无差异；高危MM中目前只有回顾性研究对比VRd和KRd方案。尽管VRd和KRd的总体毒性特征较佳，但长期使用需要提高对毒性的警惕，仔细平衡每例患者的疗效和毒性特征。此外，真实世界患者比入组临床试验的患者更虚弱、合并症更多。

纪念斯隆凯特琳癌症中心Carlyn Rose Tan教授和Neha Korde教授牵头一项回顾性研究，以确定VRd和KRd在真实世界标危和高危MM患者中的疗效和安全性。近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究结果

作者回顾性分析了2015年1月1日-2019年12月31日期间在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）接受VRd和KRd治疗的NDMM患者。高危FISH/SNP标记定义为以下一种或多种异常：1q+、t（4；14）、t（14；16)、t(14；20)和del(17p)。

患者

共分析389例MM患者，其中VRd组198例、KRd组191例，基线特征总结见表1。高危细胞遗传学异常(HRCA)患者更有可能接受KRd (37% vs 49%；P=0.021)，而已知患有心血管疾病的患者更有可能接受VRd(23% vs 13%；P<0.01)。VRd组治疗开始时的中位年龄为65岁，KRd组为62岁 (P=0.006)。VRd组的中位周期数为6，KRd组也为6。诱导期间，VRd组147例(74%)患者和KRd组167例(87%)患者采集了自体造血细胞；两组采集造血细胞的成功率均大于90%。诱导治疗后，VRd组47%的患者和KRd组46%的患者接受了大剂量化疗，随后接受了ASCT。VRd组71%的患者在移植后或诱导后接受维持治疗（这些患者推迟早期ASCT），而KRd组90%的患者接受维持治疗。在接受维持治疗的患者中，VRd组91%的患者和KRd组90%的患者接受来那度胺维持治疗。

疗效

缓解

诱导结束时，VRd和KRd组的总缓解率分别为91%和99%(P<0.01)（表2）。与VRd相比，KRd的缓解更深：VRd vs KRd的≥完全缓解(CR)和≥非常好的部分缓解(VGPR)率分别为25% vs 41%(P<0.01)和63% vs 86%(P<0.01)。在诱导后MRD状态可评价的患者中，VRd组的MRD阴性率为27%(30/113)，KRd组为40%(69/174) (P=0.02)。基于可评价患者数量较少，VRd和KRd组标危的MRD阴性率分别为29%(20/69)和46%(40/87)(P=0.03)；高危患者为21%(8/39)和29%(23/78)(P=0.30)。

所有患者的无进展生存期(PFS）、无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)

PFS：总体人群中位随访58.8个月，VRd组59.8个月，KRd组57.5个月，中位PFS均未达到；VRd的估计5年PFS为56%，KRd为67% (P=0.027)（图1A)。由于两组的基线特征不匹配，因此进行了倾向评分加权，并证明了与KRd相关的PFS具有统计学显著获益。在一项单独的PFS敏感性分析中，181例（93例VRd和88例KRd）接受早期ASCT的患者（定义为在诱导开始日期12个月内完成ASCT且无疾病进展）在移植时被删失，在该分析中，KRd组的PFS显著延长(P=0.034)，VRd组的5年PFS率为52%，KRd为65%。

EFS：VRd组和KRd组的5年率分别为34%和52% (P<0.001)（图1B)。

OS：中位随访51.6个月，VRd组37例患者死亡，KRd组22例患者死亡。2例患者在VRd诱导治疗期间死亡（1例患者在第4周期死于出血性卒中，1例患者死于未知原因）；KRd组诱导期间无患者死亡。两组均未达到中位OS；VRd组5年OS的Kaplan-Meier估计值为80%，KRd组为90% (P=0.053)（图1C)。

随访5年后（包括2019年新冠肺炎大流行），VRd组3例患者和KRd组7例患者死亡。VRd组1例患者死于继发性原发性恶性肿瘤，2例患者死于疾病进展（浆细胞白血病）；KRd组2例患者死于疾病进展(PD)，1例患者死于感染，1例患者发生PD和播散性真菌感染，3例患者死亡原因不明。由于随访5年后观察到KRd组7/22例死亡，不满足Cox比例风险模型的主要假设(P=0.002)。通过报告在5.5年截断随访的所有患者的OS分析和5.5年OS的标志性分析，解释了观察到的诱导随时间的不恒定效应。当随访在5.5年截断时，KRd与OS改善相关(P=0.004)；而对于5.5年的里程碑分析，VRd与更长的OS相关(P=0.019)。

基于细胞遗传学风险亚组的PFS、EFS和OS

接受VRd和KRd诱导治疗的患者中分别有182例(92%)和178例(93%)提供了细胞遗传学数据，分别有67例(37%) 87例(49%)krd治疗患者携带HRCA；VRd组有16例(9%)携带≥2个HRCA，而KRd组有24例(13%)。

PFS：标危细胞遗传学患者中，两组均未达到中位PFS(P=0.20)（图2A)；VRd组的5年PFS估计值为68%，KRd组为75%。对于HRCA患者，VRd的中位PFS为41个月，KRd组为70.9个月 (P=0.016)，估计5年PFS率分别为35%和58%（图2B)。对于携带gain/amp 1q（VRd 58例和KRd 64例）患者，与VRd相比，KRd相关的PFS有改善的趋势，5年PFS估计值分别为62%和40% (P=0.051)。

EFS：标危细胞遗传学患者中，VRd的中位EFS为41.7个月，KRd为未达到，5年估计EFS分别为44%和60% (P=0.007)。高危患者中，VRd组的中位EFS为26.6个月，KRd组为39.3个月，5年EFS分别为20%和43% (P=0.016)。

OS：标危细胞遗传学患者中，VRd的5年OS估计值为87%，KRd为93% (P=0.13)（图3A）。高危患者中，VRd和KRd诱导的5年OS率分别为69%和88% (P=0.044)（图3B)。与OS的主要分析相似，根据随访期（在5.5年截断， 5.5年为里程碑时间点）分析了这些亚组的OS。对于标危患者，两种分析中比较VRd和KRd的OS均无统计学显著差异（所有随访截断时间为5.5年的患者：P = 0.10，5.5年的界标分析：P=0.80）；对于高危患者，当在5.5年时截断所有患者的随访时，与VRd相比，KRd与OS改善相关(P=0.002)；对于5.5年里程碑分析的少量患者，VRd的OS长于KRd(P=0.04)。

多变量分析

对可能影响生存结局的重要临床变量进行了多变量分析（表3）。PFS的多变量分析显示，KRd诱导(HR=0.69，95%CI 0.48–0.98；P=0.039)、标危细胞遗传学(HR=2.20，95%CI 1.52–3.17；P<0.001)、R-ISS I期vs II期(HR=1.51，95%CI 1.02–2.22；P=0.037)和R-ISS I期vs III期（HR=2.28，95%CI 1.08–4.81；P=0.037）与PFS改善相关。

随访截断为5.5年的OS多变量分析证实，校正重要临床变量后，KRd与OS改善相关(HR=0.44， P=0.01)（表3）。与OS改善相关的其他变量包括标危细胞遗传学(HR=2.00，P=0.024)和早期ASCT(HR=0.43，P=0.024)。在5.5年时的里程碑分析中，校正相同混杂因素后，KRd与更长OS的相关性不再具有统计学显著性(HR=9.88，P=0.063)。

在标危细胞遗传学的NDMM患者中，VRd或KRd诱导与PFS和OS改善均无关（表4A）。在随访截尾至5.5年的标危患者队列中，年龄是与OS相关的显著变量(HR=1.08，P=0.004)。在HRCA亚组中，多变量分析显示KRd诱导(HR=0.59，P=0.029)、开始诱导前无已知显著心脏病史(HR=0.49，P=0.024)、R-ISS I期vs II期(HR=2.31，P=0.008)和R-ISS I期vs III期（HR=3.16，P=0.008）与PFS改善相关（表4B）。在5.5年时截断随访的HRCA患者中，KRd(HR=0.37，P=0.016)和早期ASCT(HR=0.34，P=0.019)与OS改善相关。对于HRCA和随访时间>5.5年的患者，无法估计VRd或KRd与OS改善之间的相关性。

安全性

整体患者中（包括所有级别），15%的患者在治疗期间发生肺和心血管事件，30%发生新发或恶化的神经病变。下面进一步详述这些毒性的模式。

心血管和肺部不良事件：VRd组有5%的患者发生至少1起≥2级心血管和肺部AE，而KRd组为8%；在VRd和KRd治疗期间发生≥2级事件的患者中，分别有67%和88%的患者发生了可逆性事件。

周围神经病变：对于接受VRd作为一线治疗方案的患者，30例(15%)患者出现干扰功能的感觉改变或感觉异常和/或干扰功能的症状性无力，或更严重的神经病变（≥2级）。3例(2%)患者在完成治疗后6个月内症状改善至基线或消退；27例(14%)发生慢性神经病变。接受KRd治疗的患者均未发生≥2级周围神经病变。

不良事件和治疗中止：总体而言，VRd和KRd组分别有10%和7%的患者因AE而需要中止治疗。周围神经病变导致VRd组9%的患者中止治疗。心血管和肺部AE（心肌梗塞G3，N=1；肺动脉高压G2，N=2；肺动脉高压G1，N=4；心包炎G2，N=1；呼吸困难G2，N=1；呼吸困难G1，N=1；胸痛G1，N=1；房颤G3，N=1）导致6%的KRd组患者中止治疗。

总结

该单中心回顾性研究评价了VRd和KRd的结局和安全性，主要终点为无进展生存期(PFS)。在389例新诊断多发性骨髓瘤患者中，198例接受VRd，191例接受KRd。两组均未达到中位PFS；VRd组的5年PFS为56%，KRd组为67% (P=0.027)。VRd组和KRd组的估计5年EFS分别为34%和52% (P < 0.001)，相应的5年OS分别为80%和90% (P=0.053)。对于标危患者，VRd组的5年PFS为68%，KRd组为75% (P=0.20)，5年OS分别为87%和93% (P=0.13)。对于高危患者，VRd组的中位PFS为41个月，KRd组为70.9个月 (P=0.016)，VRd组的5年PFS和OS分别为35%和69%，KRd组分别为58%和88%(P=0.044)。

此外，VRd和KRd组达到≥CR率患者分别有25%和41%（P<0.01)。值得注意的是，本KRd队列富集了高危MM患者，但倾向权重评分分析仍证实了KRd的PFS获益。此外，无论早期ASCT状态如何，KRd均显示PFS较VRd改善。

总体而言，与VRd相比，KRd可改善PFS和EFS，并有改善OS的趋势，其相关性主要由高危患者结局的改善所驱动。

参考文献

Tan CR, et al.Bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (VRd) vs carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone (KRd) as induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma.Blood Cancer J . 2023 Jul 25;13(1):112. doi: 10.1038/s41408-023-00882-y.