系统性硬化症相关间质性肺疾病的临床表现与治疗进展

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc），又称硬皮病，是一种弥漫性结缔组织病，以皮肤增厚变硬为典型特征，同时伴有内脏器官受累，目前SSc已被列入中国第一批罕见病目录。

图1 系统性硬化相关间质性肺疾病的早期表现（源于网络）

肺部病变是SSc常见且严重的内脏损害之一，主要有两种病变类型：间质性肺病变（interstitial lung disease，ILD）和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH) 。SSc的其他肺部并发症包括吸入性肺炎、胸膜病变、自发性气胸、药物诱发性肺炎、肺尘埃沉着病（尘肺）和肿瘤等。

相关数据报道，约80%的SSc患者可发生ILD，其中25%~30%为进展型ILD。绝大部分ILD出现于早期，但起病隐匿，病初最常见的症状为活动后气促，活动耐量降低，可在起病5年内进展为严重的限制性肺病，SSc-ILD是近年来造成患者死亡的首要原因。

SSc-ILD包含多种组织病理学亚型，最常见的是非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）和寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。与肺部未受累的SSc患者相比，肺部受累者的预后更差。

SSc-ILD的最常见症状是乏力、呼吸急促和干咳，胸痛不常见，咯血罕见。体格检查中，ILD最具特征性的表现是双肺底吸气性细湿啰音。

文献报道，SSc-ILD的病情进展一般出现在疾病诊断后的前4年，尤其是前2年内；在对于病程＞5年仍处于轻症的SSc-ILD患者，一般很少进展为严重的肺纤维化。所以早期诊断及评价SSc-ILD很重要。肺功能检测常用于SSc-ILD的筛查及早期诊断中，且对于患SSc-ILD的高危人群（如男性、抗核抗体尤其是抗拓扑异构酶抗体阳性、弥漫皮肤型SSc患者等）推荐以胸部HRCT为筛查项目。

目前一旦诊断了SSc-ILD，建议进行疾病进展程度及病情严重程度的评价，如下3中情况建议予积极治疗：（1）若患者有明确的ILD相关的临床表现，如干咳、呼吸困难（注意与SSc其他疾病鉴别，尤其是是否有肺高压）；（2）无明确的ILD临床表现，但患者的胸部HRCT提示肺内病变明显（＞20%）；（3）随诊中出现肺功能进行性下降（FVC占预计值下降>10%，或DLCO占预计值下降>15%）。

对于未达到需要治疗标准的SSc-ILD患者，尤其是初诊5年内的患者，建议积极随诊观察，定期评价病情。

目前没有关于SSc-ILD的治疗指南，但低剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂是SSc-ILD的主要治疗方案；对于重症患者，还可以尝试自体干细胞移植；对于终末期患者，则建议肺移植；对于新型的抗纤维化制剂在SSc-ILD中的应用，还刚处于临床试验阶段。

1、激素：

激素是系统性硬化症的主要治疗药物，但鉴于大剂量激素治疗与硬皮病肾危象很相关，在SSc-ILD治疗中，要尽量避免长时间使用大剂量激素。一般推荐泼尼松（20-30）mg/d作为起始治疗量用于活动期需要治疗的SSc-ILD患者。

2、免疫抑制剂：

环磷酰胺是SSc-ILD治疗中重要的免疫抑制剂；一般建议从小剂量开始，注意监测其不良反应（如骨髓移植和膀胱炎等）。关于1年环磷酰胺治疗后的后续治疗方案上，专家推荐可以尝试硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(或霉芬酸酯)序贯治疗12个月；但一般不建议把硫唑嘌呤作为SSc-ILD的一线治疗药物。

3、抗纤维化制剂：

吡菲尼酮和尼达尼布是目前国内外专家推荐的用于特发性肺纤维化治疗的新型抗纤维化制剂。

4、其他治疗：

人免疫球蛋白输注、自体外周造血干细胞移植等治疗可使一些重症SSc患者获益，但还有待进一步大规模的临床研究来证实其疗效，以及明确适用人群、治疗时机等。对于终末期SSc-ILD患者，有条件者推荐肺移植。

参考文献:

[1] Perelas Apostolos,Silver Richard M,Arrossi Andrea V et al. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease.[J] .Lancet Respir Med, 2020, 8: 304-320.

[2] Cottin Vincent,Brown Kevin K,Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD).[J] .Respir Res, 2019, 20: 13.

[3] Roofeh David,Jaafar Sara,Vummidi Dharshan et al. Management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease.[J] .Curr Opin Rheumatol, 2019, 31: 241-249.

[4] 黄慧,李珊,宋新宇,等. 系统性硬化症相关性间质性肺疾病的诊断评估与治疗进展[J]. 中华结核和呼吸杂志,2017,40(7):530-532. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2017.07.011.