盘点：11月JCO杂志值得一看的十大亮点研究（Top 10）
2016-12-04 MedSci MedSci原创
近期JCO杂志，值得一看的十大亮点研究，小M为您盘点。【1】JCO：肥胖和乳腺癌预后证据，挑战与机遇这项综述整理总结了肥胖和乳腺癌预后之间的关联性证据。选取超重或肥胖与乳腺癌生存结果，总生存，乳腺癌亚型，乳腺癌治疗方案，生物学机制或可能的影响因素相关联的文章，从中总结规律，从而提供更好的临床管理建议。分析结果显示，肥胖可增加35％~40％的乳腺癌复发死亡风险，从而导致肥胖人群的预后生存较差。尤
近期JCO杂志，值得一看的十大亮点研究，小M为您盘点。
这项综述整理总结了肥胖和乳腺癌预后之间的关联性证据。选取超重或肥胖与乳腺癌生存结果，总生存，乳腺癌亚型，乳腺癌治疗方案，生物学机制或可能的影响因素相关联的文章，从中总结规律，从而提供更好的临床管理建议。
分析结果显示，肥胖可增加35％~40％的乳腺癌复发死亡风险，从而导致肥胖人群的预后生存较差。尤其是对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者更甚。但针对三阴性乳腺癌及Her-2受体阳性的肥胖乳腺癌患者则相关证据不足。已有证据证明，这种关联性与人体内一系列的生物学机制有关。减肥或者是采取健康生活方式干预，以及二甲双胍或其他的肥胖靶向治疗，有望提高患者的生存率，不过还需要大量的实验数据证实。
分析结果可以得出结论，肥胖患者的乳腺癌预后较差。进一步的研究这种效应的生物学机制可以为改善肥胖乳腺癌患者的诊断，治疗和生存提供重要机遇。（文章详见--JCO：肥胖和乳腺癌预后证据，挑战与机遇）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=f2a48342324
这项分析评价了COG A3973研究中原发性肿瘤切除程度对于患者局部进展和生存率的影响，同时评价临床与成像检查预估切除程度的一致性。
分析队列共入组220例进行原发部位肿瘤切除术并复查的患者。切除程度＜90%或≥90%的患者均可入组，关于切除程度的数据源自手术医师的评估（所有患者）。其中84名患者的切除程度采用计算机断层扫描成像检查，并比较评价结果一致性。治疗结果包括无事件存活（EFS），总生存（OS）和局部进展的累积发生（CILP）。
外科医生评估的切除程度在154例（70%）患者中为≥90％，在66例（30%）患者中为＜90％。所有入组患者的5年EFS，OS和CILP（±SE）分别为43.5%±3.7%，54.9%±3.7%和11.9%±2.2%。其中，≥90%患者组的EFS（45.9%±4.3%）高于＜90%患者组（37.9%±7.2%; P = 0.04），而CILP则相反。（≥90%患者组：＜90%患者组=8.5%±2.3%：19.8%±5.0%，P = 0.01）。在多变量分析中可看出，在调整MYCN扩增或二倍体后，≥90%患者组的EFS会相应延长，但OS无显著影响。医生经验评估切除程度与系统成像评估程度一致性较低，仅达到63%。
尽管临床医生评估与系统成像评估程度存在不一致性，但是外科评估切除程度≥90%的患者组获得了更好的EFS和更低的CILP。但延长OS在这类疾病中仍是一种挑战。这一结果表明，针对高复发风险神经母细胞瘤患者，其切除程度≥90%对于患者有较好的生存获益。（文章详见--JCO：切除程度对COG A3973研究中高风险神经母细胞瘤患者的局部控制和生存率的影响）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=3519830843c
对于慢性淋巴细胞性白血病患者而言，口服靶向治疗药物有着明显的优势，但是，其高额的费用已经对患者的经济承受能力及社会经济产生了一定的影响。本次研究的目的是预测口服靶向治疗CLL药物的未来流行趋势与患者的经济负担。
研究者开发了一项模拟模型，用来评估2011年至2025年的CLL患者的治疗趋势，其中 2014年之前，化学免疫治疗是标准的治疗流程，而2014年之后，口服靶向治疗药物逐渐代替了传统治疗，直至2016年，已经成为一线标准治疗方案。同时，还模拟比较了以化学免疫治疗为主要方案的患者花费。每种疾病的疾病进展和患者存活参数基于公开的临床试验数据。
由于生活条件的改善，美国患有CLL的患者人数预计从2011年的128000例增加至2025年的199000（增加55%）。同时，每年的CLL管理成本将从74亿美元增加到51.3亿美元（增长590％）。由于成为一线治疗方案，每位患者使用口服靶向药物治疗的费用147000美元增加到604000美元（增加310％）。对于参加Medicare的患者，其支出将从9200美元增加到57000美元（增长520％）。相比于传统化学免疫治疗，口服靶向治疗药物使患者每年花费增加189000美元。
研究结果显示，口服靶向治疗药物在增加患者的生存获益的同时，会对患者造成巨大的经济负担。制药企业需要重新考虑制定可持续盈利的药品价格，以减少患者的经济负担。（文章详见--JCO：慢性淋巴细胞性白血病患者口服靶向治疗药物的经济负担研究）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=ed04830241f
这项全国性的队列研究旨在探寻在患有原发性早期乳腺癌的女性患者中，若之前接受过抗抑郁治疗，是否会增加使用非指南推荐治疗方案进行治疗的风险，从而导致患者更低的存活率。
该研究于1998年至2011年间在丹麦共入组45325例患有早期乳腺癌的女性患者。其中744名患者（2％）曾接受过住院治疗（住院或门诊），另有6068名（13％）接受过抗抑郁治疗。使用多变量逻辑回归统计法分析先前治疗抑郁症和接受非指南推荐的乳腺癌治疗方案风险之间的关联。使用了多变量Cox回归分析比较了在患有乳腺癌前接受或不接受抑郁症治疗的患者的OS（总生存期），乳腺癌特异性存活和自杀风险。
实验结果可以看到，肿瘤分期统计结果表明抗抑郁治疗并不会延迟患者对于乳腺癌的诊断。然而，乳腺癌治疗前进行抗抑郁治疗会明显增加患者接受非指南推荐治疗方案的风险（优势比1.14; 95％CI; 1.03~1.27），总生存期的缩短（风险比1.21; 95％CI; 1.14~1.28）和乳腺癌特异性存活率（风险比,1.11; 95％CI,1.03~1.20）。对于先前接受过医院抗抑郁治疗的患者，其预估风险也有非显著性增加。在亚组分析中，未接受指定全身治疗的女性患者中，其抑郁症程度与患者较差的生存率有十分强的关联性。
可以得出结论，在早期乳腺癌治疗前接受抑郁症治疗，会增加患者接受非指南推荐治疗方案的风险，从而降低患者的总生存期及乳腺癌特异性存活率。（文章详见--JCO：“抑郁”的乳腺癌患者，您了解吗？）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=636f82585d0
这个全国性的研究共入组了2002年至2012年间诊断的718名诊断为CBTS并且在诊断后存活了2年的患者，其中排除颅咽或垂体腺肿瘤患者。所有内分泌的的研究结果都是从患者诊断治疗和随访期间病例中收集。研究采用使用多变量逻辑回归统计法来研究人口统计学与肿瘤和治疗相关的影响因素之间的关系，同时研究了早期内分泌紊乱的流行率。
在中位随访6.6年后，有178例CBTS患者（24.8％）被诊断为内分泌紊乱。在治疗后的第一个5年中，共有159例CBT患者（22.1％）出现至少一种及以上内分泌紊乱现象。最常见的内分泌紊乱是生长激素缺乏（12.5％），青春期早熟（12.2％），甲状腺刺激激素缺乏（9.2％）和甲状腺功能减退（5.8％）。探究相关风险因素可发现，下丘脑 - 垂体功能障碍（n = 138）的风险与放疗（优势比[OR]，15.74; 95％CI，8.72至28.42），诊断时年龄（OR，1.09;95％CI，1.04至1.14），进展随访时间（OR，1.10; 95％CI，1.02至1.18），脑积水诊断（OR，1.77; 95％CI，1.09至2.88）和蝶鞍上（OR，34.18; 95％CI，14.74至79.29）或腹膜内（OR，2.65; 95％CI，1.48至4.74）的肿瘤位点相关。
结论：试验结果可以看到，CBT患者中出现早期内分泌紊乱疾病的流行率很高。随访患者中，共有22.1％例在治疗后的5年内出现至少一种以上内分泌紊乱现象。因此，尽早并定期评估高风险CBT患者的内分泌功能是十分有意义的。（文章详见--JCO：全国、多中心研究：儿童脑肿瘤患者治疗后早期内分泌紊乱的流行率和危险因素评估）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=e92b82385d1
RADIANT-3研究中显示，与安慰剂相比，依维莫司将晚期胰腺神经内分泌瘤患者（NET）的中位PFS（无进展生存期）提高至6.4个月。在这里，将继续呈现该研究的OS（总生存期）数据和对OS有影响的生物标志物数据。
试验选取晚期，晚期，进行性，低或中等程度胰腺NET的患者，随机入组使用依维莫司10mg/天（n = 207）或安慰剂（n = 203）进行治疗。如果患者出现疾病进展，允许患者从安慰剂组进入依维莫司组。正在进行试验的病人在进行最终PFS分析后可被告知并由研究人员决定是否进入依维莫司组进行继续治疗。在意向治疗人群中使用分层对数秩检验进行OS分析。同时，确定嗜铬粒蛋白A，神经元特异性烯醇化酶和多种可溶性血管生成标志物的基线水平并探讨其对OS的影响。
从2007年7月至2014年3月共招募的410例患者中，共225例接受了依维莫司治疗，包括172名（85％）最初被随机分配到安慰剂组的患者。统计结果显示，随机分配至依维莫司组患者的中位OS为44.0个月（95％CI，35.6至51.8个月），随机分配至安慰剂组的患者中位OS为37.7个月（95％CI，29.1至45.8个月）（危险比为0.94; 95％CI， 0.73〜1.20; P = 0.30）。高基线水平表达的嗜铬粒蛋白A，神经元特异性烯醇化酶，胎盘生长因子和可溶性血管内皮生长因子受体1均为影响OS的不良预后因素。治疗过程中最常见的不良反应为口腔炎，皮疹和腹泻。
从试验结果可以看到，依维莫司治疗后晚期胰腺神经内分泌瘤患者（NET）的中位OS达到44个月，这是此类患者在目前三期临床中所报道过的最长生存期。尽管 统计学意义，但依维莫司治疗后，患者的生存获延长了6.3个月。这一结果可能是受组间交叉患者的影响。（文章详见--JCO：RADIANT-3研究：随机三期临床研究探索依维莫司治疗晚期胰腺内分泌瘤患者的OS与循环生物标志物）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=52d8819890c
选择大剂量化疗还是自体干细胞移植（ASCT）作为弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的一线治疗方案仍然是一个医学界争论不休的问题。为了解决这一问题，研究设计了一项随机III期临床试验，比较R-CHOP-14方案（利妥昔单抗加环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松)（8个周期)与R-HDS+ASCT方案（利妥昔单抗+高剂量连续化疗与ASCT）在治疗效果上的区别。
试验从2005年6月至2011年6月，共入组246例国际预后指数评分为中高危（56％）或高危（44％）的患者，随机平均分配进入R-CHOP 方案组或R-HDS+ASCT方案组，其中235例采用意向治疗分析。试验的主要研究终点为3年无事件生存（EFS），试验结果进行意向治疗分析。
试验结果显示，R-CHOP 方案与R-HDS方案的临床缓解率（完全缓解：78％ vs 76％；部分缓解：5％ vs 9％）与失败率（无缓解：15％ vs11％；与治疗相关的死亡率：2％ vs 3％）基本相似。在中位随访5年后，3年无事件生存期为62％vs 65％（P =0.83）。在第3年时，与R-CHOP组相比，R-HDS组的无病生存率更高（R-CHOP： R-HDS=79％v 91％，P = 0.034），但因为晚期治疗相关的死亡事件，这一优势逐渐消失。在无进展生存期（PFS）（R-CHOP：R-HDS=65％v 75％，P = 0.12）和总生存期（OS）（R-CHOP：R-HDS =74％v 77％，P = 0.64）方面，二者无显著性差异。同时，在R-HDS组，可观察到更明显的血液学毒性（P ＜0.001）和更多的感染并发症（P ＜0.001）。
因此，由试验结果可以看出，作为一线使用的R-HDS+ASCT方案，并没有显著改善高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后。（文章详见--JCO：R-HDS方案不能显著改善高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=15ec819669e
程序性死亡配体1（PD-L1）的表达量是观察PD-1治疗后效果的潜在预测标志物。此项研究探索了在Ib KEYNOTE-001 试验中使用Pembrolizumab治疗的晚期黑色素瘤患者的抗PD-1活性和PD-L1表达量之间的关系。
试验中入组655位患者，接受Pembrolizumab治疗，剂量为10 mg/kg /2周或10 mg/kg /3周或2 mg/kg /3周。每12周评估肿瘤疗效反应。不同中心按照实体肿瘤反应评价标准（RECIST）v1.1版中相关规定进行评价。试验主要研究终点为ORR（客观缓解率），次要研究终点为PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）。肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量与肿瘤相关的免疫细胞的测定通过临床试验免疫组织化学测定（22C3抗体）和一套评分范围从0~5的MEL评分系统进行，评分≥2分（膜染色≥1%的细胞）可评定为阳性。
研究结果显示，在451例可评估PD-L1表达的患者中，344例（76％）有PD-L1阳性肿瘤。在阴性与阳性患者中，人口和分期成平均分布状态。MEL评分越高，患者的PFS（危险比, 0.76; 95% CI, 0.71 ~0.82）和 OS（危险比, 0.76; 95% CI, 0.69~ 0.83）越长（P ＜0 .001）。MEL评分从0-5对应的客观缓解率分别为8%，12%，22%，43%，57%和53%。
研究结果可以看到，在预处理的肿瘤活检样本中，PD-L1的表达量与缓解率，PFS和OS相关，然而，对于PD-L1阴性表达的患者，Pembrolizumab治疗也可以达到持续的缓解。（文章详见--JCO：Pembrolizumab治疗黑色素瘤患者中PD-L1表达量与缓解时间呈正相关）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=916481e9401
卡铂辅助化疗是男性临床I期精原细胞癌腹股沟睾丸切除术后的三种标准治疗方案之一。然而，关于化疗后复发的患者，临床研究结果较少。
该试验共入组从1987年1月至2013年8月来自20个国家13个研究中心的185例病人进行回顾性分析。主要研究终点是DFS和OS。次要研究终点是治疗后复发时间和分期，及再复发率。
试验结果显示，患者中位随访时间为53个月（95％CI，48〜60个月），5年DFS为82％（95％CI，77％~89％），5年OS为98％（95％CI，95％至100％）。从睾丸切除术到复发的中位时间为19个月（95％CI，17〜23个月）。15％（95％CI，10％至21％）的患者在治疗3年后复发。大多数患者的是在常规随访期间通过计算机断层扫描检测到复发，98％的患者在国际生殖细胞癌协作组标准中被分为良好预后组。92％的患者进行了对应分期的标准一线化疗，8％的患者进行了额外的局部治疗。只有28例患者出现了二次复发。最后一次随访时， 174例（94％）患者治愈，4例未治愈。7例患者出现死亡，3例出现疾病进展。
在回顾性分析结果中可看出，大多数临床I期精原细胞瘤的患者，在进行卡铂辅助化疗复发后，使用顺铂化疗方案治疗仍然有效。由于有15%的患者在辅助治疗三年后出现复发，因此推荐治疗后随访时间至少要5年以上。（文章详见--JCO：男性临床I期精原细胞癌卡铂辅助化疗后复发状况调查）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=5933833646a
近日，JCO发表研究文章，旨在探讨使用雄激素是否能够提高老年AML患者的生存获益。
老年急性骨髓性白血病（AML）患者常伴有预后不良，而创新性的维持治疗可以明显改善患者预后。用于治疗再生障碍性贫血的雄激素已被证实可以阻断AML细胞的增殖和启动AML细胞的分化。
研究者进行了一项多中心，三期，随机开放性的临床试验，以探究在维持治疗中添加雄激素对于60岁及以上的老年AML患者的生存获益。
该研究入组330例新发或进行放化疗后继发患者，分组前均采用 伊达比星 8mg/m2 day 1-5，阿糖胞苷 100mg/m2 day1-7，洛莫司汀 200mg/m2 day 1的方案进行诱导治疗。完全或部分缓解的患者再进行6周期的序贯诱导治疗，方案为伊达比星 8mg/m2 day 1，阿糖胞苷 100mg/m2 day1-5。随后，将这些患者分为A（165人），B（165人）两组，均采用巯嘌呤加甲氨蝶呤的方案进行维持治疗两年，区别为A组根据患者体重每天再使用10或20mg诺乙雄龙（norethandrolone），而B组不使用。试验以DFS（无病生存期）为主要研究终点，以EFS（无事件生存期），OS（总生存期）和安全性为次要研究终点。
试验中共有247位患者（76%）达到完全缓解或部分缓解。Schoenfeld时间依赖型模型显示，诺乙雄龙可明显增加诱导治疗1年后仍有缓解的患者生存率。两组患者的五年DFS分别为A组31.2%，B组16.2%；EFS分别为A组21.5%，B组12.9%；OS分别为A组26.3%，B组17.2%。结果表明，使用诺乙雄龙可以改善所有与预后相关的结果因素，只有基线白细胞水平大于30×109/L的患者不能获益。
由此可见，在维持治疗中使用诺乙雄龙可以在不增加毒性风险的情况下明显改善老年AML患者的生存获益。（文章详见--JCO：诺乙雄龙可以明显提高老年AML患者的生存获益(GOELAMS 研究)）//www.sandwebs.com/article/show_article.do?id=f3c1814819b
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