JBC：细胞中蛋白凝集或可导致疾病

蛋白结构的变化能够导致很多疾病，如阿尔茨海默病、II型糖尿病和角膜营养不良。来自丹麦奥胡斯大学的一个研究小组如今发现一种特定的蛋白如何能够导致细胞损伤。这些研究结果可能导致人们在未来开发出新的药物来治疗角膜营养不良。

很多疾病是由于蛋白丧失它们的自然三维结构和因而丧失它们的功能而导致的。在大多数情况下，受损的蛋白被细胞中的不同系统所降解，但是在一些情况下，这些蛋白开始凝聚在一起而形成组织良好的被称作原纤维(fibril)的绳状结构。如今，这些结构与很多不同的疾病相关联起来，如阿尔茨海默病、II型糖尿病和角膜营养不良。

人们早就知道角膜营养不良是由于角膜中的蛋白TGFBIp发生突变导致的。这导致这种蛋白在几年内发生凝集，从而最终导致视网膜不透明和失明。角膜营养不良是一种遗传性的疾病，当前人们还没有治疗这种疾病的方法。唯一的替代性疗法就是角膜移植，但是即便是移植之后，一些病人经历病情复发。因此，找出这种凝集发生的原因是非常重要的，而这正是奥胡斯大学研究人员刚成功完成的研究重点。

高水平的蛋白TGFBIp是破坏性的

在这项新研究中，研究人员研究了导致角膜营养不良的蛋白TGFBIp。他们发现这种蛋白发生突变后改变了它的稳定性。当这种参与角膜营养不良的蛋白以低水平存在时，这种具有自然结构的蛋白变成组织良好的原纤维是一种缓慢的过程，而且它转变时经过几个不同的中间阶段。在这时，细胞损伤是最小的。然而，当这种蛋白较为大量的存在时，这种具有自然结构的蛋白变成原纤维的过程是非常快速的，而且涉及非常少的明确界定的中间阶段。因而，这就导致广泛性的细胞损伤。

利用这些发现，研究人员对溶液中的蛋白数量如何能够决定着组织良好的蛋白原纤维形成背后的机制。

这些研究结果可能解释着为什么一些具有较高原纤维水平的疾病导致细胞死亡，而另一些疾病则不会。利用这种知识，人们在未来可能开发出治疗角膜营养不良的药物来阻止受损蛋白的凝集。

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Polymorphic Fibrillation of the Destabilized Fourth Fasciclin-1 Domain Mutant A546T of the Transforming Growth Factor-β-induced Protein (TGFBIp) Occurs through Multiple Pathways with Different Oligomeric Intermediates

Eukaryotic cells have evolved an intricate system to resolve DNA damage to prevent its transmission to daughter cells. This system, collectively known as the DNA damage response (DDR) network, includes many proteins that detect DNA damage, promote repair, and coordinate progression through the cell cycle. Because defects in this network can lead to cancer, this network constitutes a barrier against tumorigenesis. The modular BRCA1 carboxyl-terminal (BRCT) domain is frequently present in proteins involved in the DDR, can exist either as an individual domain or as tandem domains (tBRCT), and can bind phosphorylated peptides. We performed a systematic analysis of protein-protein interactions involving tBRCT in the DDR by combining literature curation, yeast two-hybrid screens, and tandem affinity purification coupled to mass spectrometry. We identified 23 proteins containing conserved BRCT domains and generated a human protein-protein interaction network for seven proteins with tBRCT. This study also revealed previously unknown components in DNA damage signaling, such as COMMD1 and the target of rapamycin complex mTORC2. Additionally, integration of tBRCT domain interactions with DDR phosphoprotein studies and analysis of kinase-substrate interactions revealed signaling subnetworks that may aid in understanding the involvement of tBRCT in disease and DNA repair.