沉默IL-6表达！优卡迪创新型CAR-T产品获批临床

日前，位于张江科学城的细胞治疗企业上海优卡迪生物医药科技有限公司（以下简称“优卡迪”）的在研产品——具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液获得了国家食品药品监督管理总局药品评审中心的临床试验默示许可，用于难治复发急性淋巴细胞白血病（包括中枢神经系统白血病）的治疗。

优卡迪成立于2015年2月，致力于细胞免疫治疗尤其是在CAR-T方面的开发及临床治疗应用。官网数据显示，优卡迪现有CD19、CD26、CD22等多个靶点的CAR-T管线，可用于血液瘤及实体瘤的治疗。

此次获批临床的产品以CD19为靶点，同时携带白介素6（IL-6）沉默元件，与传统CD19靶点的CAR-T相比，有望显着降低CAR-T临床应用中的不良反应。

在CAR-T细胞的治疗过程中会出细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统毒性、肿瘤溶解综合征、血细胞减少/感染、低免疫球蛋白血症及乙肝病毒激活等不良反应，其中，细胞因子风暴及神经系统毒性是发生最频繁、症状最突出的急性毒性反应，研究数据显示，多达70%的患者会出现严重的细胞因子释放综合征，40%的患者会出现严重的神经毒性事件，而这些不良反应均与外周血中或脑脊液中高水平的IL-6表达有关。

IL-6是一种功能广泛的多效性细胞因子，可调节多种细胞的生长与分化，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。不过，IL-6虽然有助于防止感染和组织损伤，但是高水平的IL-6可以激活凝血途径和血管内皮细胞，进而抑制心肌功能，过度合成IL-6抵抗环境压力，引起“细胞因子风暴”，产生严重的急性全身炎症反应。

目前虽然可以使用IL-6受体抑制剂托珠单抗或类固醇激素进行应对，但由于脑-血屏障的原因，托珠抗体无法到达大脑受损区域，同时，有研究显示类固醇药物也会抑制CAR-T的体内增殖，使得使用类固醇类药物治疗CRS的患者，有较高的复发率，影响CAR-T治疗的疗效。

此外，对于中枢神经系统白血病（CNSL），由于白血病细胞浸润至脑膜或脑实质，托珠单抗等难以透过血脑屏障，起到应对CAR-T不良反应的效果，因此，目前临床上也鲜少有CNSL相关的CAR-T入组试验。

基于上述原因，优卡迪采用基因工程技术将IL-6沉默元件引入CAR载体中，改造后的CAR-T细胞不仅可以表达靶向CD19的单链抗体序列，而且还可以表达IL-6沉默片段（shRNA），以降低IL-6在体引发的级联反应，从预防的层面减少接受CAR-T治疗的病人的严重CRS和严重CRES的发生率。

据悉，这也是国际上首个针对中枢神经系统白血病的CAR-T疗法。医谷特约撰稿人、汇业律师事务所合伙人王函表示，这款产品是优卡迪CAR-T系列产品中非常重要的一款核心产品，其带领团队自2016年项目启动时，就参与到了优卡迪的研发核心团队，通过专利检索手段梳理全球CAR-T专利情况，建议客户专利布局策略，帮助客户确定研发方向，并协助研发人员设计对照试验等，做到了提前介入和提前布局，也正是大量的前期准备工作，让该项目申请到了中国专利以及PCT专利，中国专利已获授权，PCT专利申请进入了美国、欧洲、日本、韩国等地区，其中，美国专利已获授权。王函还透露，优卡迪的CAR-T专利数量已位居全球第四。

在生产工艺方面，早在2018年，优卡迪就与泰尔茂比司特达成合作，采用其Quantum细胞扩增系统进行CAR-T制造工艺的自动化。今年3月，双方再度就泰尔茂比司特的FINIA灌装和完成系统达成合作。