Nat Med：华人发现全反式维甲酸作用靶点

癌症靶向治疗是通过阻断一个致瘤的途径来阻止肿瘤的生长。但因为恶性肿瘤有独特的激活替代途径的能力，他们往往能够逃避这些疗法，并且获得再生。此外，肿瘤中包含一小部分肿瘤干细胞，后者被认为是肿瘤起始、转移和产生耐药性的根源。因此，消除癌症干细胞可能是实现长效缓解的关键，但目前并没有专门攻击癌症干细胞的药物。

如今，由Beth Israel Deaconess医疗中心(BIDMC)癌症研究所领导的一个研究小组发现Pin1酶的抑制剂，可以应对急性早幼粒细胞白血病(APL)和三阴性乳腺癌这两个肿瘤的治疗挑战。

他们惊人地发现，用于治疗急性骨髓性白血病的维生素A衍生物ATRA(全反式维甲酸)，可以阻断多个癌症相关通路，并同时通过降解Pin1酶减少肿瘤干细胞。这一新发现揭示了一个有希望对抗癌症的新方法，特别是对于侵略性或耐药的癌症。这项研究结果发表在最新一期Nature Medicine杂志上。

“Pin1通过脯氨酸磷酸化来改变蛋白质的形状，这是的疾病控制的一个主要机制，”该酶的发现者、BIDMC肿瘤研究所转化医学部带头人、哈佛医学部教授Kun Ping Lu博士说，“Pin1是一种常见于许多类型癌症的关键调节器，可以控制50多个癌基因和抑癌基因，而其中许多是已知与癌症干细胞控制相关的基因。”

直到现在，Pin1抑制剂的开发主要是通过合理药物设计。虽然这些抑制剂已经被证明在试管中能够明显抑制Pin1，然而它们在体内、体外细胞模型或活动物中所进行的测试，则无法有效地进入细胞并成功地抑制Pin1的功能。

在这个新的工作,文章的另一位作者、BIDMC转化疗法研究员和哈佛医学院助理教授Xiao Zhen Zhou博士决定采取一种不同的方法来寻找Pin1抑制剂。她开发了一个基于高通量筛选的系统来寻找能够针对Pin1活性的化合物。

“在过去我们已经确定了Pin1底物的拟肽抑制剂，”Zhou解释说，“因此，我们使用这些探针通过竞争结合试验筛选约8200化合物，包括已经获批的药物和其他已知的生物活性化合物。”为了增加筛选成功的几率，Zhou选择了一个特异性与Pin1酶活性部位紧密结合的探针，这种方法并不常用于这种筛选。

“最初，似乎筛查结果中并没有阳性结果，所以我们必须通过人工筛选去寻找能够与Pin1结合的一个。我们最终发现了独联体视黄酸，一个化学分子式与全反式维甲酸(ATRA)一样但化学结构不同的化合物。”Zhou解释说，事实证明Pin1更倾向于结合ATRA，而独联体视黄酸需要转换ATRA来与Pin1结合。

“虽然之前已经表明，ATRA能够降低急淋融合致癌基因PML-RAR并抑制白血病干细胞，但深入机制仍然是难以捉摸的”Lu说，“我们新的高通量药物筛选发现了ATRA药物靶标，并出人意料地发现ATRA能够在肿瘤细胞中与Pin1直接结合，抑制并最终降解Pin1的活性。 Pin1-ATRA复合体表明，ATRA通过模拟Pin1活性部位不可释放的酶底物与Pin1结合。重要的是，ATRA诱导的Pin1消融促进融合基因PML-RAR降解并且在细胞和动物模型以及在人类患者中治疗APL。

“当两个抑癌基因融合在一起成为一个致癌基因，APL将进展，”合著者Pier Paolo Pandolfi博士说，“这些新的发现表明通过抑制Pin1可以降低这种致癌基因融合，从而阻止肿瘤干细胞复制。这是一个至关重要的发现，将会影响其他癌症的治疗，因为抑制Pin1也影响其他关键的癌基因。”

与此同时，研究人员还测试了ATRA在乳腺癌中侵袭性最高的三阴性乳腺癌中的治疗作用。他们发现ATRA诱导的Pin1失活也强有力地抑制三阴性乳腺癌在人类细胞和动物模型中的生长，同时关闭许多癌基因和激活许多抑癌基因。

“目前ATRA在人体中的半衰期只有短短45分钟，”Lu说，“我们认为一个更强有力的Pin1抑制剂能够靶向很多的‘梦想基因’，而这些基因目前都是无药可治的。ATRA耐受性良好并且副作用最小，能够在众多肿瘤形成以及肿瘤干细胞通路中靶向Pin1依赖的常见致瘤机制。这对于侵袭性或治疗耐药的肿瘤尤为关键。”

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