卒中血栓形成的病理生理学机制

血管闭塞是缺血性卒中的原因之一，通常是由血栓(或血凝块)引起的。因此，脑卒中病理生理学的核心是了解血栓形成的过程。根据缺血性脑卒中的分型，可形成不同表现形式的血栓。因此，必须了解血栓形成的基本过程。作为血液凝固过程的最终产物，血栓主要由两种成分组成:血小板堵塞和类似网状交联的纤维蛋白。一般来说，血栓形成的情况被称为Virchow’s triad，其描述如下:(1)血管内皮细胞损伤(创伤或动脉硬化);(2)血流异常(由于静脉中的血液淤滞或动脉中的湍流导致的层流消失);(3)高凝状态。这些原因引起的血栓根据其成分可分为:以血小板为主要成分的白色血栓和以红细胞为主要成分的红色血栓(图-1)。两种类型的血栓均可在缺血性卒中中发生。根据作为卒中主要原因的血栓类型，患者的早期进展、对急性期治疗的影响、预后和二级预防各不相同。因此，明确血栓的发生机制、组成成分及重要因素对缺血性脑卒中患者的正确诊断和治疗至关重要。

图 1  白色血栓 (a) 和红色血栓 (b) 示意图

血小板血栓的形成

内皮细胞、内皮下组织中的胶原蛋白和组织因子(TF)在维持血管系统和内稳态中起着重要作用。特别是内皮细胞形成内膜，有三种血栓调节因子抑制血栓形成:一氧化氮、前列环素和外核苷酶CD39。

血小板激活的两种独立途径

一个是胶原通路，另一个是TF通路(图2)。如果血管壁被破坏，胶原蛋白和TF暴露在血液中，血栓就开始形成。胶原蛋白促进血小板凝血和活化，TF启动凝血酶形成，激活血小板，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白。在这两种途径中，任何一种都可以根据情况被主要激活，但结果是相同的血小板被激活。

图2 血小板活化机制

关于胶原蛋白通路，血小板粘附通过暴露的胶原蛋白与血小板糖蛋白VI之间的相互作用以及通过附着在胶原蛋白上的血管性血友病因子与血小板糖蛋白Ib-V-IX之间的相互作用而发生。糖蛋白 VI 是早期血小板活化和血小板颗粒分泌中最重要的因素。这里的血小板活化与凝血酶无关。

TF 导致 TF 途径的形成，这是早期血小板活化中第二重要的途径。这里的血小板活化与胶原通路的主要成分、血管内皮细胞的破裂、血管性血友病因子和糖蛋白 VI 无关。最初，TF有两种形式，以灭活或编码的形式存在于血管壁上，或在血管壁内以活化的形式存在。失活的TF被蛋白质二硫键异构酶激活，这样的TF与因子VIIa形成复合物，复合物沿蛋白水解途径产生凝血酶，同时依次激活因子IX。凝血酶激活血小板，同时分解血小板表面上的蛋白酶激活受体 4（小鼠中的 Par 4；人中的 Par 1）。结果，从活化的血小板中分泌出二磷酸腺苷 (ADP)、血清素和血栓素 A2。分泌的物质放大凝血酶形成的信号，同时依次激活不同的血小板。

血小板组成的血栓的增殖

血小板的整合素αIIbβ3在被激活的同时起到吸引血小板-血小板和血小板-血栓相互作用的作用。对于 αIIbβ3 激活，蛋白质二硫键异构酶是必需的。附着在受损血管壁上的血小板的激活促进了αIIbβ3的结构变化，从而使αIIbβ3的配体增加了与纤维蛋白原或血管性血友病因子的亲和力。在小剪切速率下，与纤维蛋白原的亲和力更重要，而在高剪切速率下，与血管性血友病因子的亲和力相对更重要。然而，这并不意味着在这种情况下，纤维蛋白原和血管性血友病因子对血栓形成是绝对必要的。活化的血小板分泌α和致密颗粒。这些分泌物在血栓形成中起着至关重要的作用。α颗粒含有多种蛋白质，致密颗粒含有ADP和钙离子。通过致密颗粒分泌的 ADP 通过附着在血小板的 P2Y1 和 P2Y12 受体上，更有助于血小板活化。

血液凝固

接触激活途径（内在途径）

接触激活途径开始于由高分子量激肽原(HMWK)、前激肽释放素和胶原蛋白上的因子XII(哈格曼因子)组成的初始复合物(图1.3)。随着前激肽释放酶转变为激肽释放酶，因子 XII 被激活为 XIIa。XIIa 将因子 XI 变为 XIa，而 XIa 将因子 IX 变为 IXa。IXa 与辅因子 VIIIa 组成一个 Tenase 复合物，该复合物将 X 因子激活为 Xa。在体外研究中，凝血过程中的接触激活途径对于凝血是非常强的，但在体内研究中，不需要启动凝血过程。因子XII的激活非常重要，因为因子XII是接触途径形成的起点，而该因子的缺失已经证实意味着非常延长的部分凝血酶活时间。然而，奇怪的是，没有这种因素的患者并不会有出血障碍。由于已证实这两种因素与小鼠血栓形成有关，因此在不同生物物种中的作用可能不同。在人类中，这种途径更可能与炎症或先天性免疫系统有关，而不是与凝血有关。

图-3凝血因子激活的级联:接触激活途径(或内源性途径)、组织因子途径(或外源性途径)和共同途径

TF途径(外源性途径)

TF途径在整个凝血通路中通过反馈机制，导致其最重要的成分凝血酶的爆发性增加。如前所述，TF是一种具有非常复杂作用的膜蛋白，主要表达于成纤维细胞、血管外膜的周细胞和血管壁的平滑肌细胞，也常表达于其他与血管无关的细胞中。TF 与血液中存在的几个小于 1,000 纳米的微粒相互作用。在血栓形成过程中，血小板附着在血管壁上，并在被激活时表达称为 P-选择素的粘附分子。p -选择素与微粒相连，表达一种名为p -选择素糖蛋白配体1 (PSGL-1)的受体，并导致表达单核细胞衍生TF的微粒被血栓捕获。这样，来自血液的TF在血栓内的纤维蛋白延伸中起着重要作用。由于TF仅在激活状态下进行凝血相关的活动，因此，存在于血管内皮细胞中的失活的TF(以潜伏或编码的形式)要参与凝血，就需要激活过程。分子生物学对TF的激活机制尚不清楚，认为是由于TF蛋白内半胱氨酸中的二硫键被分离而被激活。这些键是由上述的蛋白质二硫醚异构酶分离，并从激活的内皮细胞或血小板分离。因此，蛋白质二硫醚异构酶参与了纤维蛋白和血小板血栓的形成。

在众多凝血因子中，VIIa因子在血液中的含量高于其他凝血因子。因子VII被凝血酶、XIa、XII、Xa激活，如果血管受损，因子VIIa进入含有TF的成纤维细胞或单核细胞，与TF结合形成复合物。该复合物激活因子 IX 和 X。复合物对 X 的激活可以立即被组织因子途径抑制剂 (TFPI) 抑制。Xa 因子及其辅因子 Va 形成凝血酶原酶复合物，将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶影响各种凝血因子，因子 V 和 VIII 适用于这种情况。如前所述，此处激活的因子 VIIIa 充当因子 IXa 的辅助因子，并形成一个 Tenase 复合物。随着这个过程的重复，凝血酶的形成过程被放大。

共同途径

上述途径实际上是来自实验室的结果，监测了由分离表面（接触激活途径）或促凝血酶原激酶（组织因子和磷脂的复合物）激活的物质。实际上，凝血酶从血小板最初凝固时就存在，除了将纤维蛋白原简单地转化为纤维蛋白外，它还具有许多功能。因此，它是凝血中最重要的凝血因子。关于凝血酶的功能，简单地说，激活因子VIII和V，如果存在血栓调节蛋白，它也会激活蛋白C。在这里，活化的蛋白 C 抑制因子 VIII 和 V 并损害血液凝固。此外，通过激活因子XIII，起到将纤维蛋白单体交联成聚合物的作用。共同途径通过继续激活因子 VIII 和 IX 来维持凝血趋势，直到被抗凝机制抑制。

辅因子和调节因子

以下成分在维持整体内稳态与凝血辅助因子和调节剂起着重要作用。这里将提到两个辅因子和五个调节因子。

辅因子：辅因子包括钙、磷脂和维生素 K。磷脂作为钙和血小板膜的成分，在 Tenase 和凝血酶原复合物的功能中充当辅因子。除此之外，据报道钙在其他凝血因子的激活中起作用。维生素 K 是一种称为肝 γ-谷氨酰羧化酶的酶的必需元素，该酶将羧基连接到因子 II、VII、IX 和 X 以及蛋白质 C、S 和 Z 的谷氨酸残基上。在这个过程中，维生素 K 本身被氧化。一种称为维生素 K 环氧化物还原酶 (VKORC) 的酶可将维生素 K 恢复到活化状态。由于VKORC是华法林的靶物质，在药理上是一种非常重要的酶。通过阻断 VKORC，华法林会导致维生素 K 缺乏并阻断凝血因子的激活。

调节因子：调节剂包括蛋白 C、抗凝血酶、组织因子途径抑制剂 (TFPI)、纤溶酶和前列环素 (PGI2)。蛋白 C 是体内主要的抗凝剂，由凝血酶激活，细胞表面蛋白血栓调节蛋白与凝血酶结合。活化的蛋白 C 与辅因子、蛋白 S 和磷脂一起分解和灭活因子 Va 和 VIIIa。蛋白 C 或 S 缺乏会导致各种形式的血栓形成，包括脑梗死。抗凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)，能够分解凝血酶和IXa、Xa、XIa、XIIa等丝氨酸蛋白酶，且始终处于激活状态，如果存在硫酸乙酰肝素或从外部注射肝素，效果会增强。此外，如果缺乏，可能会发生各种形式的血栓形成，包括脑梗死。如前所述，组织因子途径抑制剂 (TFPI) 限制了 TF 的作用。在肝脏中，纤溶酶通过纤溶酶原的分解而形成。这一过程是由血管内皮细胞合成和分泌的组织型纤溶酶原激活物(t-PA)催化的。纤溶酶将纤维蛋白分解为纤维蛋白降解产物(FDP)，抑制纤维蛋白过度形成。在缺血性脑卒中的初始治疗中，注射重组t-PA进行溶栓的方法在世界范围内得到认可并被广泛应用。前列环素 (PGI2) 在内皮细胞中分泌并激活血小板的 Gs 蛋白相关受体，依次激活腺苷酸环化酶并增加 cAMP 合成。cAMP 降低细胞中的钙水平，抑制血小板活化，并抑制诱导次级血小板/凝血因子活化的颗粒的分泌。

来源:ANDs

： ， 。   视频 小程序 赞 ，轻点两下取消赞 在看 ，轻点两下取消在看