从经典病例窥见感染性心内膜炎诊治要点
2017-12-14 胡大一 马长生 心脏病学实践.2012.规范化治疗
感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是循环系统常见的感染性疾病，是心脏内膜表面的微生物感染，伴有赘生物的形成。20世纪70年代前IE多发于风湿性心脏病的人群，无器质性心脏病的人群患病比例极低。
感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是循环系统常见的感染性疾病，是心脏内膜表面的微生物感染，伴有赘生物的形成。20世纪70年代前IE多发于风湿性心脏病的人群，无器质性心脏病的人群患病比例极低。
近年来IE的发病率呈现出稳定增长，但风湿性心脏病所占的比例却是下降的，这一趋势可能与风湿性心脏病的发病率降低、人口老龄化引起的瓣膜退行性变增多、人工瓣膜和心脏内装置的应用广泛相关，接受血液透析和牙周疾病的患者增多等因素有关。感染性心内膜炎按感染部位以及心内异物的情况分为：自体瓣膜心内膜炎、人工瓣膜心内膜炎、右心感染性心内膜炎以及器械相关性心内膜炎；也可按感染来源分为社区获得性心内膜炎、医疗相关性心内膜炎（院内感染及非院内感染）和静脉药瘾者心内膜炎。
DUKE标准诊断IE具有较高的特异性但敏感性较低，DUKE标准可对疑为IE的患者诊断提供客观依据。随着对Q热的认识，葡萄球菌感染的比例增加及经食管超声的广泛应用，改良的DUKE标准是目前被推荐且应用最广泛的诊断标准。但该标准并不能取代临床诊断，特别在血培养阴性、血培养部位和次数少及感染侵及人工瓣膜或右心时，改良的DUKE标准往往受限，容易误诊。所有关于IE的指南更推荐应对IE进行多学科管理，包括心内科、心外科及感染科共同参与。
2012年由英国抗菌化学治疗学会（the British Society for Antimicrobial Chemotherapy，BSAC）更新的指南中第一次包括了英国心脏协会的专家组代表，充分体现了多学科指导IE的诊断、治疗。下面介绍一个临床常见的IE的病例，通过该病例结合2012年的BSAC指南简单的总结最新的IE的诊断及治疗。
病例资料描述：
43岁男性，以“反复发热2个月”为主诉入院。
患者2个月前感冒后出现发热，体温波动在37.8～38.5℃。无寒战抽搐，无胸闷气短，无黑矇及晕厥。自行对症处理无好转，就诊于当地医院，发现支原体抗体滴度升高，应用头孢、阿奇霉素、莫西沙星（剂量不详）等抗生素治疗，但发热仍反复。自述右侧食指及右拇指在发热期间曾出现痛性红色结节。患者无结核及糖尿病病史，否认心脏病史、不洁性生活史及静脉药瘾史。
入院查体：慢性病容。体温：37.8℃，脉搏：85次/分，呼吸：13次/分，血压：130/70mmHg。神清，口唇无发绀，未见皮疹、皮下结节和皮肤出血点，颈静脉无怒张。浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率：85次/分，可闻及期前收缩，二尖瓣听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，向左腋下传导。腹平软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，无杵状指趾。
入院时实验室检查：WBC：14.13×109/L，NEU：11.75×109/L，Hb：108g/L，ESR：44mmH2O，ALB：36.7g/L，CRP：122mg/L（0.00～8.00mg/L），HIV（-），RF（+），支原体抗体滴度正常。肝肾功未见异常。尿常规可见少数红细胞。治疗前1小时内2次不同部位的血培养均未发现致病菌。肺CT未见异常。经胸超声心动图（TTE）发现二尖瓣后叶增厚、粗糙，瓣叶左心室面可见两条条状结构，长约8mm，有轻微活动度，瓣叶关闭时后叶脱垂，与前叶对合不良，多普勒探及收缩期重度反流，瓣叶开放尚可，左心室舒张末内径60mm，左心室射血分数：56%。心电图左心室高电压伴T波轻度异常。
初步诊断为感染性心内膜炎，二尖瓣关闭不全，二尖瓣脱垂。入院后给予静脉头孢曲松钠他唑巴坦及口服阿奇霉素抗炎治疗。治疗后患者体温维持在36.3～37.0℃，复查WBC：9.05×109/L，NEU：6.28× 109/L，Hb：117g/L，提示感染得到控制。但有时气短，晚间不能平卧。遂于入院治疗18天后行二尖瓣置换及赘生物切除术。在体外循环支持下，探查左心房，发现二尖瓣后瓣部分腱索断裂，前瓣突向左心房，造成重度反流；在前后瓣上均有高粱米粒大小的赘生物。将病瓣和赘生物一并切除，置入人工机械瓣，手术顺利。术后确诊为风湿性心瓣膜病，感染性心内膜炎，二尖瓣关闭不全。术后患者给予呼吸循环支持治疗及监测，继续静脉给予头孢曲松钠他唑巴坦，将口服阿奇霉素改为静脉去甲万古霉素治疗，余予对症治疗。术后治疗30天后，患者病情平稳，复查血常规均在正常值范围，CRP：7.26mg/L；TTE示：人工瓣膜支架位置正常，瓣片表面光滑，未见附加回声，开放良好，跨瓣峰值压差18mmHg，平均压差7mmHg，未探及瓣周漏；患者出院。随访患者病情稳定，状态好。
讨论：
IE的患者90%呈现发热，常伴随有寒战，食欲降低和体重减轻；85%的患者有心脏杂音，近来有报道称48%的患者有新出现的心脏杂音。免疫现象如Roth斑、Osler结节、肾小球肾炎，现在少见；但是有30%的患者会出现脑、肺及脾的栓塞，并且常常是以这些症状的出现作为主要的临床表现。在发展中国家，IE的一些经典的症状还能看到，如外周皮肤红斑，但在发达国家几乎很少能见到，因为在疾病的早期患者就已经得到了诊治。IE的不典型的症状也很常见，多发生在老年人、接受了抗生素治疗的患者、免疫缺陷的患者和毒性较低或者非典型微生物感染的IE患者。脑卒中或一过性脑缺血伴发热的患者，也应该考虑IE。可见IE的临床表现有高度变异性，BSAC指南推荐，对于疑为IE的临床细节应该高度重视。如果患者出现了表1中的任意一条，应疑为IE并进行相关的检查证实（证据水平B/C，B：从观察性数据和非随机对照研究得到的证据；C：证据来自专家的意见或工作组的共识）。
表1 疑为IE的标准
目前，非静脉药物使用者的自体瓣膜心内膜炎的常见致病菌为链球菌（35%），金黄色葡萄球菌（28%），肠球菌（11%），凝固酶阴性的葡萄球菌（9%），9%的患者血培养阴性。IE的患者血培养阴性常常是由于在血培养前接受了抗生素治疗，也可能是由于感染是由需要复杂营养或者生长缓慢的微生物引起的。法国的一个大规模的研究显示，348名血培养阴性的患者主要的致病菌是贝纳特立克次体（Q热的致病菌）和巴尔通体，分别占48%、28%，而支原体、军团菌、革兰阳性棒状杆菌不足1%，衣原体则没有。BASC指南推荐，血培养阴性的IE的患者，应该进行贝纳特立克次体和巴尔通体的血清学检测（证据水平B）；不应该常规对衣原体、军团菌、支原体进行血清学检测，除非贝纳特立克次体和巴尔通体的血清学检测为阴性（证据水平C）。有研究发现对于曾经暴露在有布氏杆菌的地区的IE患者，进行布氏杆菌的血清学检测也许能确定致病菌。BASC指南推荐，有暴露在布氏杆菌危险的，血培养阴性的IE的患者可以考虑进行布氏杆菌的血清学检测（证据水平C）。
BASC指南推荐的血培养的注意事项见表2。值得注意的是，目前尚没有证据支持应该持续的观察不同部位的血培养；在不同时间进行血培养对于证实持续的菌血症及诊断IE是很重要的；近来的研究证实了早期适当的治疗能改善严重感染者的预后。BASC的推荐更具实用价值，缩短了因血培养而延误的抗生素治疗的时间，同时也满足了血培养需要的最小保证量。关于血培养的时间仍存在争议，虽然改良的DUKE标准明确指定首次血培养与末次取样时间至少间隔1小时，但是BASC工作组认为没有证据支持1小时的时间间隔是足够的避免了治疗的延误。
表2 血培养的注意事项
超声心动图结果是诊断IE的重要标准，包括赘生物、脓肿、人工瓣膜上出现新的裂隙和新出现的瓣膜反流。超声心动图有经胸及经食管2种，TTE的敏感性是70%～80%，经食管超声心动图（TOE）的敏感性是90%～100%。BASC指南对IE的超声心动图的推荐详见表3。
表3 超声心动图的注意事项
图1 疑为IE的超声心动图的选择
通过对患者的症状体征辅助检查进行初步评估后对疑诊IE的，为了避免治疗延误对患者的危害，常在血培养结果出来前进行经验性治疗；或者对于血培养结果阴性的患者，确诊/高度疑为IE的患者也要给予经验性治疗。BASC指南对抗生素的经验性治疗推荐，疑为IE的患者应根据感染的严重程度，瓣膜的类型和存在罕见及抗药致病菌的危险因素的情况来决定抗生素的经验性治疗（证据水平C）；经验性治疗应该直接针对最常见的IE的致病菌（证据水平C）；如果疑为IE的患者病情稳定，建议在血培养结果出来后再进行抗生素治疗（证据水平C）；如果患者病情稳定并已经接受了抗生素治疗疑为IE，建议停止抗生素治疗重新进行血培养（证据水平C）。推荐细则详见表4。
表4 IE的经验性治疗
ABW，实际体重；IBW，理想体重。包括嗜血杆菌属、放线菌属、人心杆菌属、啮蚀艾肯菌属、金氏杆菌属；该表所有的药物剂量都应根据肾脏功能进行调整
IE手术治疗的原则是彻底清除感染组织，修复或置换受损瓣膜，恢复瓣膜功能，矫正心内畸形，而彻底清除病灶是避免术后心内膜炎复发的重要步骤，良好的心肌保护是保证手术成功的关键。IE外科手术的三大适应证是心衰、难以控制的感染和栓塞。BASC指南对IE外科手术适应证的推荐是根据ESC和ACC的指南修订的（详见表5）。IE侵及心内的人工材料的患者应寻求最早的外科治疗时机（证据水平C）；IE并有表5中任意一条的患者应进行外科手术（证据水平C）；手术时机应根据患者的情况逐项评估，表5中给出了IE手术的不同紧急情况（证据水平C）；瓣膜的样本或其他感染组织应被送检进行微生物和组织病理学检测（证据水平B）。
表5 IE外科手术适应证的推荐
本病例中的患者是因发热住院，心脏有杂音，有免疫现象及心内膜受累的证据，可能由于患者在入院前接受过抗生素治疗，两次血培养均为阴性，但血清学检测白细胞及中性粒细胞均升高。根据改良的DUKE标准可诊为IE。BSAC指南中建议血培养阴性的病情稳定的IE可停药抗生素7～10天后再行血培养，或者进行血清学检测其他可能的致病菌，如：贝纳特立克次体和巴尔通体等。因患者述外院检查支原体阳性，所以该患者在入院时只检测了支原体，并没有检测其他可能的致病菌。因为医院没有开展贝纳特立克次体和巴尔通体的检测。给予患者经验性抗生素治疗，入院时给予头孢曲松钠他唑巴坦及阿奇霉素，接受抗生素治疗后患者体温恢复正常，白细胞及中性粒细胞也降至正常，提示着抗菌治疗有效。患者的TTE提示二尖瓣严重反流，并有心功能的异常，BSAC建议这样的患者应进行择期手术。在病情平稳后进行了外科手术治疗，术后加强了抗生素的治疗将口服阿奇霉素改为静脉万古霉素，并持续治疗4周，出院前复查了血常规及TTE，结果均正常出院。半年随访时，患者状态好，无复发。该患者的诊断治疗的过程中与BSAC指南还存有一些差异，这与医疗水平及经济水平是相关的，条件允许的情况下应该按照指南的推荐进行诊治。但条件不充足的情况下，能够权衡各种因素并基于临床的诊断治疗可能也应该是可取的。不论怎样，早期诊断、及时干预是治疗IE的基石。
小结
近年来IE的防治水平得到了很大的提高和改善，但IE的发病并没有得到有效控制，发病率还在不断升高。早期诊断，及时充分的抗生素治疗，适当的外科手术是治疗IE的重要保证。IE的诊断及治疗指南却不尽相同。但不难看出这些指南推荐的建议大多都是专家建议和共识（证据水平C），对于IE的诊断及治疗仍缺少研究数据进行论证。血培养的次数及开始抗生素治疗的时间等问题仍存在争议，如手术治疗的具体时机等没有给出明确的建议。复杂的感染和细菌的耐药使得IE越来越多的趋于不典型的表现，这就更增加了诊断及治疗的难度，IE的指南有时并不能给出及时正确的判断。在临床实践中，医务工作者应该以指南为基础，重视尊重临床实际，才能对IE作出正确的诊断及治疗。目前，当务之急的是开展IE的调查及相关研究，充分了解IE在我国的流行情况及发病特征，为制订我国IE的诊断及治疗指南奠定基础。
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