Gastroenterology：同济大学谢渭芬等团队合作发现靶向门静脉HTR1A，可以降低门静脉高压

门脉高压是慢性肝病最常见的并发症之一。肝硬化患者外周血5-羟色胺(5-HT)水平升高。

2024年6月19日，同济大学谢渭芬、海军军医大学董伟华及西班牙IDIBAPS医院Jordi Gracia-Sancho共同通讯在Gastroenterology 在线发表题为“Targeting 5-Hydroxytryptamine receptor 1A in portal vein to decrease portal hypertension”的研究论文，该研究表明靶向门静脉5-羟色胺受体1A（HTR1A）降低门静脉高压。HTR1A在PH模型大鼠高血压PV和肝硬化患者中表达显著升高。此外，8-OH-DPAT增加了大鼠的PP，而WAY-100635降低了PP，不影响肝纤维化和全身血流动力学。此外，5-HT或8-OH-DPAT 13直接诱导离体PVs收缩。

大鼠中Htr1a的基因缺失和小鼠中VSMCs特异性的Htr1a敲除可阻止PH的发展。此外，5-HT通过PV中的Htr1a触发cAMP 15途径介导的PVSMCs收缩。研究人员也证实了alverine是一种HTR1A拮抗剂，并证明其能够降低TAA-，BDL-和PPVL诱导的门脉高血压大鼠的PP。该研究结果表明，5-HT通过诱导PVs的收缩来促进PH，并确定HTR1A是一个有希望的治疗靶点，以降低PH。作为HTR1A拮抗剂，alverine有望成为临床PH治疗的候选药物。

门脉高压(PH)，定义为门静脉(PV)和下腔静脉之间门静脉压力梯度的病理性升高，是肝硬化的主要后果，也是肝硬化患者死亡的主要原因。虽然目前尚无针对肝硬化的有效治疗方法，但降低门静脉压力(PP)可显著预防并发症，进而显著改善患者预后。一般认为PH最初是由肝内血管阻力增加引起的，并因肝外血管紊乱(包括门静脉血流升高)而加重。因此，指南推荐的PH的药理学管理是针对所提出的病理生理学，包括血管活性调节剂和非选择性β-阻滞剂(NSBBs)。尽管这些治疗方法在应答患者中有效地降低了10%的PP，但由于不良事件和不可预测的应答，它们仍远未达到理想状态。由于肝硬化和PH导致的死亡趋势仍然很高，PH的病理生理需要进一步研究，迫切需要新的治疗策略。

5-羟色胺(5-HT)是一种生物吲哚胺，在中枢神经系统(CNS)中约占5%，是一种神经递质，在情绪调节、食物消耗、睡眠、性功能和疼痛感知等方面起着至关重要的作用。同时，约95%的总5-HT位于外周系统，其中超过90%的外周5-HT来源于胃肠道肠色素细胞，参与心血管功能、血管张力和肠道蠕动的调节。5-羟色胺的功能是通过特异性的5-羟色胺受体(HTRs)介导的，它们被分为家族。5-羟色胺受体1A (HTR1A)是G蛋白偶联受体(GPCRs)超家族的成员。既往研究表明HTR1A主要分布于中枢神经系统，在生理功能和焦虑、抑郁、精神分裂症等病理状态中均具有重要意义，而外周HTR1A的研究较少。迄今为止，HTR1A在肝硬化和PH中的作用仍不清楚。

门静脉高压症时，HTR1A在门静脉中的表达增加，可调节门静脉收缩（图源自Gastroenterology ）

枸橼酸Alverine是一种临床抗痉挛药物，对消化道和子宫的平滑肌有特异性作用。它被用于肠易激综合征、疼痛性结肠憩室疾病和原发性痛经等病症，以缓解平滑肌痉挛。Alverine可以抑制8-OH-DPAT (DPAT)与HTR1A的结合，并减轻5-HT的内脏预感效应，这表明Alverine可能被用作HTR1A 拮抗剂。然而，目前还没有关于Alverine对PH值影响的研究结果。

该研究通过多个PH模型和HTR1A敲除动物发现PV中的HTR1A通过调节PV的收缩来调节PH。此外Alverine在不改变全身血流动力学的情况下，通过拮抗HTR1A而显示出对PH的有效治疗作用。该研究揭示了一种新的PH机制，并报道了PH治疗的新靶点。这些数据突出了PV在PH中的作用，并拓宽了人们对HTR1A在人类疾病中的生物学功能的理解。研究结果还表明，HTR1A拮抗剂可能比目前在临床实践中使用的药物具有治疗优势，因为它对系统血流动力学没有影响。因此，这一新定义的机制和靶点可能为PH的临床治疗开辟新的途径。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(24)05062-5/abstract