mRNA诊断与治疗：全球专利梳理与总结

SARS-CoV-2病毒的出现及其突变株的发展对全球健康产生了重大影响。继Moderna、Pfizer-BioNTech和CureVac的COVID -19疫苗在控制全球大流行方面取得显著成功之后，这些基于mRNA的疫苗因其卓越的免疫效果而受到全世界的关注。COVID-19大流行使mRNA疫苗在短时间内上市，将整个药物开发领域指向mRNA治疗的方向。mRNA比DNA有显著的优势:理论上，它可以表达任何蛋白质，并可用于治疗几乎所有疾病。因此，mRNA已成为基因治疗、癌症治疗、自身免疫性疾病治疗和疫苗的潜在药物形态。然而，mRNA的不稳定性和免疫原性等挑战一直阻碍着这类药物的发展。近年来，通过发展各种递送系统，这些问题在很大程度上得到了解决。

近日，一组来自中国的研究团队在杂志Nature Biotechnology上发表了一篇题为“The global patent landscape of mRNA for diagnosis and therapy”的文章。作者对基于mRNA以及mRNA载体的治疗和诊断专利进行分析。对这些领域从1986年到2022年的专利文件进行了全面的分析，包括时间、发明人、受让人和司法管辖区，这可能对该领域的研发经理和研究人员有价值。

图片来源：Nature Biotechnology

专利数据库信息及概述

最初获得39,514个专利文献的数据集用于统计分析。为了避免对同一项发明进行多次计数，共有317份重复的专利文件从数据库中排除，37170个不相关的专利文献被人工排除。最终，本次专利分析中纳入了2027份专利文件，并进一步人为地分为三大类:治疗(包括预防和治疗用途的专利文件)、诊断和载体。

为了准确显示专利申请趋势，作者分析了1986年至2022年研究期间的申请数量。mRNA专利申请的发展在前十年缓慢，直到1997年才加速(如下图)。此外，mRNA专利申请在过去十年中呈指数增长，预示着mRNA治疗时代的到来。

mRNA专利申请的发展趋势。图片来源：Nature Biotechnology

mRNA专利的管辖

专利管辖区是专利申请的国家或地区，因此申请人希望在此地保护其发明。这提供了申请人认为哪些地方是mRNA治疗的重要市场的信息。除世界知识产权组织(WIPO)外，美国拥有最多的专利文件(49.7%，n= 1008)，其次是欧洲(n=714)和中国(n= 625)(如下图)。欧洲专利申请允许申请人通过一份专利申请，在欧洲多个国家获得专利保护。欧洲专利局的大多数mRNA申请人都是来自美国的公司。1987年，向欧洲专利局提交的第一份mRNA专利文件属于哥伦比亚大学。在欧洲，mRNA相关企业排名靠前的是在mRNA专利领域占据重要地位的CureVac和BioNTech。

mRNA专利的管辖。图片来源：Nature Biotechnology

发明者和专利权受让人

为了确定谁在mRNA专利中发挥了关键作用，作者根据专利申请数量确定了排名前15位的发明人。排名前三位的发明人(DeRosa、Heartlein和Karve)受雇于Translate Bio。前15名中，加拿大和英国各有1名受让人，德国有3名，其余12名来自美国(如下表)。

根据受让人类型的统计，公司是最大的群体，占44.4%，个人占29.4%，大学占16.6%，其他实体占9.6%。其中，最重要的参与者是Moderna，拥有153份mRNA专利文件。Moderna率先开发了修饰mRNA药物，并利用修饰mRNA技术推进了20多个项目。CureVac的专利包括mRNA制造和细胞内递送方法的设计。在大学中，最重要的参与者是麻省理工学院，拥有29项专利文件，其次是宾夕法尼亚大学(25项专利文件)，德克萨斯大学系统(17项专利文件)和加州大学(13项专利文件)。

mRNA专利受让人排名。图片来源：Nature Biotechnology

发明人与受让人之间的合作关系

发明人与受让人之间的合作可以通过协作网络进行可视化，本研究构建的专利文献网络揭示了mRNA产品的蓬勃发展。通过分析专利文献中列出的共同发明人，可以确定发明人之间的主要合作关系，包括5016个节点(发明人)和18900个边(发明人之间的合作关系)（下图a）。分析显示，DeRosa和Heartlein的合作最密切，达到了最高的合作频率(69次)，远远高于其他合作关系。DeRosa，Heartlein，Karve和Zhang是前四名，在mRNA LNPs领域保持着稳固的合作关系。LNPs作为COVID-19 mRNA疫苗的重要组成部分，可以将治疗剂(如mRNA)包裹并递送到体内的特定位置，在有效保护mRNA并将其转运到细胞中起着关键作用，为治疗各种疾病提供了有价值的平台。

根据专利文献中列出的共同受让人确定，受让人之间的主要协作关系和模式共有1807个节点(受让人)和2923条边(受让人之间的合作关系)(下图b)。该分析揭示了Shire Human Genetic Therapies和Translate Bio之间强有力的合作伙伴关系，Shire Human Genetic Therapies的28个mRNA相关专利文件(n=28)与Translate Bio共同撰写。值得注意的是，Moderna和CureVac不仅拥有最多的专利文件，而且拥有最多的合作伙伴，这突显了它们在mRNA药物开发中的主导作用。

发明人与受让人的合作网络。图片来源：Nature Biotechnology

合作与争议

在受让方中，在新冠病毒mRNA疫苗开发中发挥重要作用的Moderna和CureVac拥有最多专利。两种疫苗(mRNA1273和BNT 162(b2))对COVID-19都是安全的，95%有效。这些成功凸显了mRNA技术的巨大潜力，激发了mRNA行业的蓬勃发展，并吸引大量投资。然而，大量的mRNA专利也给企业带来了麻烦的纠纷。在mRNA递送系统和mRNA化学修饰领域，Moderna、CureVac、BioNTech等公司共同持有多项mRNA疫苗专利。2022，CureVac起诉BioNTech侵犯其四项专利。几周后，BioNTech和辉瑞在马萨诸塞州地方法院起诉CureVac侵犯了他们与COVID-19疫苗相关的专利。因此，LNPs和mRNA疫苗领域的专利诉讼战场愈演愈烈。

mRNA专利技术分析

为了研究mRNA的具体应用，作者将专利文献分为三类：治疗(包括预防和治疗用途的专利文献)、诊断和载体(图b)。其中mRNA治疗相关专利文献1636份，占80.7%，载体专利文献占51.5%。因此，mRNA专利文献主要集中在治疗和载体研究方面，诊断方面的专利文献相对较少。

为了确定mRNA专利申请的热点，作者根据世界卫生组织2018年出版的《国际疾病分类》第11次修订版，对mRNA专利文献中涉及的适应性疾病进行了统计分析(图c)。在统计结果中，多种mRNA已被开发用于治疗多种癌症。某些传染病或寄生虫病排在第二位，包括COVID-19、流感病毒和呼吸道合胞病毒。其次是免疫系统疾病。此外，基于mRNA的疫苗，如针对肿瘤相关抗原或癌症患者特有的新抗原的疫苗，已被开发用于癌症治疗。mRNA技术也被用于遗传性疾病的治疗，通过表达基因突变缺失的蛋白质或恢复患者的蛋白质水平。mRNA平台的一个关键方面是能够将mRNA传递到特定的靶细胞。迄今为止，已经开发了多种用于mRNA递送的材料，包括脂质、类脂质材料、聚合物和蛋白质衍生物。特别是LNPs已被深入研究并成功用于mRNA递送的临床实践。

mRNA专利统计及分析。图片来源：Nature Biotechnology

里程碑式的专利

专利受让人的数量是一项专利重要性的重要指标。受让人最多的专利(WO2013151736)为Moderna独家所有，与体内mRNA编码多肽有关，用于治疗感染，包括肺炎、足癣和莱姆病。其次是WO2016028896，该专利与编码嵌合抗原受体(CAR)多肽的mRNA有关，用于治疗CD19阳性疾病，如急性髓系白血病和浆细胞样树突状细胞肿瘤。

作者检索并统计了2027篇专利文献的被引频次(如下图)，研究发现37份专利文献均被相关专利文献引用100次以上，有958篇专利文献未被引用。引用次数最多的专利是来自麻省理工学院和哈佛大学的WO2014093622。WO2014093622被引用335次，与CRISPR-cas衍生的嵌合RNA多核苷酸序列的创建和递送有关，以抑制由基因组中靶序列缺陷引起的病症。其次是US5703055和WO9618372，各被引用250次以上的相关专利文献。US5703055是关于通过给药核酸和阳离子脂质体的复合物在哺乳动物体内产生抗体。WO9618372是一种用于递送生物活性分子的新型复合物，它们都与递送用于基因治疗的mRNA和保护其免受降解有关。这些被引用最多的专利部分反映了mRNA药物开发中的核心技术问题。

mRNA专利引用频率。图片来源：Nature Biotechnology

结论

mRNA的高可塑性和选择性为临床疾病特别是感染性疾病和肿瘤的治疗开辟了新的途径。2019冠状病毒病爆发后，2020 - 2022年mRNA产品相关专利文献约870份，占所有mRNA专利文献的42.9%；其中，与COVID-19治疗或诊断直接相关的专利文献151项。在这些专利所有人中，美国、欧洲和中国领先。未来，这些发达经济体也将在mRNA研究方面承担更多的任务，进一步推动基于mRNA的产品在生命科学和药物研究领域的发展。然而，mRNA专利关系网络的密集性意味着与mRNA专利相关的纠纷和挑战将会更多。如何通过合作与竞争来维护利益，是mRNA发明者和受让人必须关注的另一个问题。总的来说，有竞争力的基于mRNA的产品将不断涌现，成为健康产业发展的推动力。