Circulation：努南综合征患者心肌肥厚的分子机制和潜在的治疗靶点
2019-07-18 MedSci MedSci原创
90%以上的努南综合征(NS)患者在RAF1的CR2结构域中携带成群的突变，表现为严重、常致命的肥厚性心肌病(HCM)。迄今为止，NS RAF1突变促进HCM的信号通路尚不明确，也没有治疗NS相关的HCM的方法。研究人员将患者来源的RAF1S257L/+诱导成多能干细胞(iPSC)，再诱导分化成心肌细胞，来模拟NS RAF1相关的HCM，并进一步揭示其分子机制。结果发现突变型iPSC来源的心肌细胞
90%以上的努南综合征(NS)患者在RAF1的CR2结构域中携带成群的突变，表现为严重、常致命的肥厚性心肌病(HCM)。迄今为止，NS RAF1突变促进HCM的信号通路尚不明确，也没有治疗NS相关的HCM的方法。
研究人员将患者来源的RAF1S257L/+诱导成多能干细胞(iPSC)，再诱导分化成心肌细胞，来模拟NS RAF1相关的HCM，并进一步揭示其分子机制。
结果发现突变型iPSC来源的心肌细胞表现为肥大和结构缺陷，再现NS患者心脏病理。通过药理和基因打靶，研究人员鉴定出两条受到破坏的伴随通路；这两条伴随通路共同介导了RAF1突变的iPSC诱导的心肌细胞表现出HCM。
是丝裂原激活蛋白激酶1/2 (MEK1/2)超激活导致肌纤维紊乱，而非细胞外调节激酶1/2；而心肌细胞肥大是细胞外调节激酶5 (ERK5)信号通路增强直接导致的，既往并不知道这一通路与NS有关。
RNA测序鉴定出在RAF1突变型iPSC诱导的心肌细胞中表达异常的基因，并确定了因MEK1/2或ERK5通路异常而表达失调的基因亚群，这些基因可能与NS相关的HCM有关。
综上所述，本研究结果揭示了NS RAF1突变导致的HCM的分子机制，并揭示了下游的效应因子，这些效应因子或可作为治疗NS和其他更常见的先天性HCM疾病的治疗靶点。
原始出处：
Fabrice Jaffré，et al.Inducible Pluripotent Stem Cell–Derived Cardiomyocytes Reveal Aberrant Extracellular Regulated Kinase 5 and Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1/2 Signaling Concomitantly Promote Hypertrophic Cardiomyopathy in RAF1-Associated Noonan Syndrome. https：//doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037227Circulation. 2019；140：207–224
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