Blood：在CLL细胞中，FBXW7突变导致NOTCH1降解障碍而异常积累
2018-12-07 MedSci MedSci原创
大约10%的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者携带NOTCH1突变，NOTCH1突变与预后不良相关。但是，NOTCH1激活可见于大概一半的CLL病例，即使没有NOTCH1突变，因此，可能存在其他因素干扰NOTCH1降解。E3泛素化激酶FBXW7负性调控NOTCH1，在2-6%的CLL患者中发生突变。目前这些突变导致的功能性后果尚不明确。Viola Close等人在36/905（4%）位未进行过治疗的
大约10%的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者携带NOTCH1突变，NOTCH1突变与预后不良相关。但是，NOTCH1激活可见于大概一半的CLL病例，即使没有NOTCH1突变，因此，可能存在其他因素干扰NOTCH1降解。
E3泛素化激酶FBXW7负性调控NOTCH1，在2-6%的CLL患者中发生突变。目前这些突变导致的功能性后果尚不明确。Viola Close等人在36/905（4%）位未进行过治疗的CLL患者中发现FBXW7突变，所有突变均为杂合突变。大部分是错义突变（78%），主要影响WD40底物结合结构域；10%的突变位于α-转录本的第一个外显子上。
为鉴别FBXW7在CLL中的靶蛋白，研究人员通过CRISPR/Case9建立WD40结构域截短体的CLL细胞系（HG-3）。纯合截短FBXW7会导致激活型NOTCH1-NICD和c-MYC蛋白水平增加，同时HIF1-α的活性也增强。芯片模型预测FBXW7-WD40结构域上的新突变G423V和W425C突变可改变蛋白底物的结合，而A503V突变没有影响。
通过对过表达FBXW7和NOTCH1进行免疫共沉淀验证了预测的结合差异。在来源于携带FBXW7突变的CLL患者的原代细胞中，激活型NOTCH1-NICD的水平升高，而且抑制翻译时蛋白水平仍保持稳定。此外，FBXW7突变与NOTCH1靶基因的表达增强同时发生。因此，CLL细胞的FBXW7突变可解释为何部分患者的NOTCH1信号失调。
原始出处：
Viola Close，et al. FBXW7 mutations reduce binding of NOTCH1， leading to cleaved NOTCH1 accumulation and target gene activation in CLL.Blood 2018 ：blood-2018-09-874529； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-09-874529
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58
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58
好文，值得点赞，更值得收藏！慢慢领会学习的。给点个赞！
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