子宫内膜癌精准诊治的探索

2016年3月18日，美国妇科肿瘤学会(SGO)年会在美国圣迭戈如约而至。子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，本次会议就其手术、放化疗、分子靶向治疗、激素治疗和免疫治疗j进展进行了广泛的交流，收获颇丰。医生手中的“武器”越来越多，但是要求“枪法准确、弹无虚发”。从癌症基因组图谱(TCGA)的分子分型到靶向治疗和免疫治疗，有关子宫内膜癌的精准治疗探索才刚刚开始......

免疫治疗

子宫内膜癌也“搭”上了免疫治疗“这辆开往春天的列车”

免疫检查点阻断是目前最具前景的肿瘤免疫治疗方式之一。恶性肿瘤细胞通过表达程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)结合，激活PD-1下游通路，抑制机体的抗肿瘤作用，实现肿瘤细胞的免疫逃避。因此，阻断PD-1/PD-L1受体配体结合为肿瘤免疫治疗提供了可能，是目前的肿瘤突破性治疗方法。

研究显示，20%～30%的子宫内膜癌患者存在错配修复缺陷(dMMR)。肿瘤中存在dMMR，可以显著地提高PD-1免疫检查点抑制剂的临床疗效，这可能是由于，存在dMMR的肿瘤更易发生微卫星不稳定性(MSI)，而MSI增加了体细胞突变的概率，从而增加了肿瘤细胞的免疫原性。

本次会议公布的最新进展研究(LBA)-3是关于存在dMMR的复发或持续性子宫内膜癌患者经过PD-1阻断剂、人源化单抗pembrolizumab治疗后的有效率和生存情况的初步结果。这是一项正在进行的单中心Ⅱ期临床试验。入组标准要求既往治疗过、病灶可评价，pembrolizumab静脉输注10mg/kg每两周1次，主要终点指标是有效率，患者每8周通过CT扫描评估治疗疗效。截至2016年1月10日，9例既往治疗失败的子宫内膜癌患者入组，进行治疗并完成了一次评价，病理报告均是子宫内膜样癌，中位随诊时间为9.1个月，没有发生超过3级的毒性反应，总体有效率是56%[95%可信区间(CI)21%～86%，n=5例]，1例完全缓解(CR)，4例部分缓解(PR)。疾病控制率[CR+PR+疾病稳定(SD)]88.9%(n=8例)。12个月总生存(OS)率是89%，暂时还未得出中位生存期的数据。1例进展的病例只是肝脏和腹膜后小病灶的增大，但多发肺转移灶是PR(混合疗效)，而且该患者在疾病进展后继续用药6个月，目前无症状。CR的病例入组之前接受了3次手术和三线治疗。目前无疾病生存17个月。结论为，PD-1抑制剂在有dMMR的子宫内膜癌患者中具有很好的治疗前景。

前哨淋巴结

成功的前哨淋巴结造影技术让医生的手术刀有的放矢

本次会议上公布的LBA-2研究是关于子宫内膜癌前哨淋巴结造影术的前瞻性随机分组临床试验。研究入组200例患者，病灶均局限于子宫，手术由5位医生完成，均采用机器人辅助的全子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结切除术。比较近红外成像技术下，异硫蓝(2ml)联合靛氰绿[2ml(1mg/ml)]和单用异硫蓝两种前哨淋巴结造影方法。联合组(A组)180例，单用异硫蓝组(B组)20例。打开腹膜后间隙后，200例均记录了异硫蓝造影结果，180例在近红外成像技术下观察异硫蓝联合靛氰绿造影结果。

联合组A组(180例)与总的异硫蓝造影例数(200例)比较结果如下：双侧检出率为83.9%对40%，单侧检出率为12.2%对36%，未检出率为3.9%对24%，P值均<0.001，具有显著性差异。A组平均每个病例发现的前哨淋巴结数量是2个(0～4个)，A组39例检测到阳性的前哨淋巴结(21.7%)。B组2例检测到阳性前哨淋巴结(10%)。A组有一个假阴性前哨淋巴结(97.5%的敏感性，99.3%的阴性预测值，2.5%的假阴性率)。在39个阳性前哨淋巴结中，11个发现孤立的肿瘤细胞团(28.2%);在14个非前哨淋巴结转移中，2个发现孤立肿瘤细胞团(14.3%)。

结论是，近红外成像技术下两种示踪剂联合较单用异硫蓝提高了前哨淋巴结检出效果，而且具有非常好的转移淋巴结检出的敏感性，提高了微小转移病灶(<2mm)的检出效果。如果前哨淋巴结造影技术非常成功的话，盆腔淋巴结切除术可以小范围进行甚至不进行。

分子靶向治疗

从“老马识途”时代进入注重个体化和精细化的“全球定位系统(GPS)导航”时代

GOG86P研究显示，贝伐珠单抗(Bev)、temsirolimus和ixabepilone这3种单药均在复发子宫内膜癌治疗中显示出一定疗效。紫杉醇联合卡铂(PC)是晚期子宫内膜癌的标准初始治疗方案，此项Ⅱ期临床研究目的是加入以上3种新药进入初始治疗方案，评价3药联合方案的耐受性和疗效。入组病例既往未接受过化疗，根据可测量病灶、复发病灶、既往曾有盆腔放疗分层分组设计。主要终点是无进展生存(PFS)，疾病进展或出现不良事件时终止治疗。第1组为PC+Bev、6个疗程+Bev维持治疗;第2组为PC+temsirolimus、6个疗程+temsirolimus维持治疗;第3组为ixabepilone+卡铂+Bev、6个疗程+Bev维持治疗;每3周1个疗程。GOG209研究结果作为历史对照。结果发现，在36个月时，与历史对照相比，3组PFS均无改善，次要终点OS期在第1组中显著延长，在第2组和第3组中显著缩短。结论为，3组均未改善PFS，PC+Bev明显延长了OS期。

基于KRAS突变分层分组Ⅱ期研究GOG229O初步探索MEK抑制剂trametinib联合AKT抑制剂GSK2141795治疗子宫内膜癌的安全性和初步疗效，随机分成trametinib单药组和联合组。选择病灶可测量的复发或持续性子宫内膜癌患者入组，初始推荐剂量trametinib1.5mg、GSK214179550mg是剂量水平1，trametinib1.5mg、GSK214179525mg是剂量水平-1，口服，每日1次，1个周期是28天。结果发现，26例入组，1例不合格。14例使用剂量水平1，12例使用剂量水平-1。25例中有4例(16%)KRAS突变。剂量水平1中有8例出现剂量限制性毒性――高血压2例、黏膜炎3例、皮疹2例、腹泻脱水1例。剂量水平1被认为无法耐受，转为剂量水平-1，61%病例出现3级毒性反应，无剂量限制性毒性。剂量水平1组没有有效病例，6个月PFS率14%。剂量水平-1组1例有效(8.3%)，没有达到6个月PFS。KRAS突变的患者没有临床获益。结论为，剂量减低后更容易耐受，但是初步结果疗效不足，不值得进一步研究。目前仍在进一步分析分子指标与临床疗效的相关性。

术后辅助治疗

放化疗仍是子宫内膜癌术后辅助治疗中的主要手段

在已发表的子宫内膜癌术后辅助治疗相关研究中，JGOG2033纳入385例可评价疗效的Ⅰc～Ⅲc期子宫内膜癌[国际妇产科联盟(FIGO)1988年分期标准)]，随机分入术后盆腔放疗组或辅助化疗组(环磷酰胺/多柔比星/顺铂)。分层分析的结果显示，在高-中危患者中(G3或年龄超过70岁的Ⅰc期患者，及Ⅱ～Ⅲa期患者)，术后辅助化疗的5年PFS率和OS率较放疗组升高约15%[PFS率:83.8%对66.2%，P=0.024，风险比(HR)=0.44;OS率:89.7%对73.6%，P=0.006，HR=0.24]。GOG249研究纳入具上述高-中危因素的601例早期子宫内膜癌患者，随机被分为盆腔放疗组和阴道穹窿后装放疗(VCB)后PC静脉化疗3个疗程组(VCB/PC)。中位随访24个月，两组的无复发生存率相当(82%对84%)，治疗的完成情况亦相当。研究者认为，对于具有高-中危因素的早期子宫内膜癌患者而言，盆腔放疗和VCB/PC均可作为治疗选择。

GOG258是最近关闭的Ⅲ期临床研究，比较PC加或不加同步放化疗在子宫内膜癌术后巩固治疗中的疗效。入组条件为满意减瘤的Ⅲ和Ⅳa期、病理类型为透明细胞癌和浆液性腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期子宫内膜癌患者。试验组：患者接受顺铂增敏的同步放化疗，完成同步放化疗后接受PC静脉化疗4个周期。对照组：PC静脉化疗6个周期。期待结果发表。

老药新用和激素治疗即使有了“机关枪大炮”，也不应放弃“小米加步枪”

GOG0286-B旨在探讨对中晚期及复发性子宫内膜癌患者加用二甲双胍是否增加紫杉醇联合卡铂(PC)方案的化疗敏感性，提高治疗效果。治疗组：PC+二甲双胍。对照组：PC+安慰剂。拟入组540例，计划完成时间2019年9月。

GOG3007旨在比较mTOR抑制剂依维莫司联合来曲唑与他莫昔芬联合醋酸甲地孕酮两种方法在晚期、持续或复发子宫内膜癌治疗中的疗效，评估药物联合的副反应及安全性。目前正在招募患者。