临床研究：原发性进行性失语患者临床及影像学特点分析
2016-03-04 中华神经科杂志 中华神经科杂志
摘要 目的：分析原发性进行性失语(PPA)患者的临床及影像学特点。 方法：天津市环湖医院2011年4月至2014年10月初诊，经随访临床诊断的进行性非流利型失语(PNFA)15例(23%)、语义性痴呆(SD)16例(13%)、logopenic型进行性失语(LPA)1例患者的临床、神经心理量表及影像特点进行分析。 结果：患者发病年龄40～69(5
摘要
目的：分析原发性进行性失语(PPA)患者的临床及影像学特点。
方法：天津市环湖医院2011年4月至2014年10月初诊，经随访临床诊断的进行性非流利型失语(PNFA)15例(23%)、语义性痴呆(SD)16例(13%)、logopenic型进行性失语(LPA)1例患者的临床、神经心理量表及影像特点进行分析。
结果：患者发病年龄40～69(59.6±7.0)岁，发病年龄<65岁24例(75%)，男女比例17∶15，有阳性家族史7例(22%)。SD患者平均发病年龄较PNFA患者轻，性别上差异无统计学意义。波士顿命名及语言流畅性检测有很高的敏感度，SD患者较PNFA患者得分更低。其中23例患者伴有记忆力下降。SD患者MRI表现主要为双颞叶萎缩、左颞叶萎缩，PFNA患者MRI主要表现为左额颞、双额颞萎缩。5例患者头颅MRI显示无明显萎缩，核素18氟标记的2–(氟–18)–2–脱氧葡萄糖–正电子发射体层成像显示3例PNFA患者中1例表现为左额、左丘脑、左前扣带回代谢减低；2例表现为双额岛、尾状核丘脑、前扣带回、左颞代谢减低。2例SD患者中1例左颞、左尾状核代谢减低；1例双颞、左额、左岛、左枕代谢减低，左颞为著。1例LPA患者右颞顶、右岛及左顶代谢减低。LPA患者显示皮质淀粉样蛋白沉积。
结论
PPA患者发病年龄较轻，多数患者伴有记忆力下降，脑萎缩及代谢减低主要在左额颞叶。LPA患者显示有淀粉样蛋白沉积。
原发性进行性失语(primary progressive aphasia，PPA)是指以语言功能下降为突出表现、由神经系统变性疾病导致的一组临床综合征，分为进行性非流利型失语(progressive non–fluent aphasia, PNFA)、语义性痴呆(semantic dementia，SD)以及logopenic型进行性失语(logopenic progressive aphasia, LPA)3种类型[1]，其中SD和PNFA属于额颞叶变性(fronto–temporal lobar degeneration, FTLD)。LPA未归类为FTLD，因其病理更倾向于阿尔茨海默病(AD)样改变[1,2]。该病最突出的临床表现为进行性失语。失语类型多种多样，包括语言的运用和理解障碍。该病缓慢隐袭起病，最初仅表现为进行性语言功能障碍，无记忆或其他认知功能异常及人格行为改变，日常生活活动能力正常。随病情进展可出现其他认知及行为异常，最终发展为严重失语和痴呆，在出现其他认知功能障碍及行为异常前失语作为唯一症状存在[3]。
由于国内对PPA研究较少，其临床和影像学特点仍不明确。现对天津市环湖医院2011–2014年诊断的32例PPA患者进行分析，以增加临床医师对本病的认识。
资料和方法
一、研究对象
患者均为天津市环湖医院认知障碍门诊2011年4月至2014年10月诊断的PPA患者。诊断标准参照2011年PPA研究组的诊断标准[4]。32例诊断为PPA。15例为PNFA，16例为SD，1例诊断为特殊类型的LPA。初诊时根据临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)评分，0.5分11例，1分8例，2分13例，为轻度及中度痴呆患者。通过头颅磁共振成像(MRI)T2WI及液体衰减反转恢复序列(FLAIR)成像检查排除占位性病变、可能影响认知改变的脑血管病、白质脱髓鞘等，通过内科常规血液学、生化检查排除系统性疾病。
二、方法
1．神经心理学量表测定：
对所有患者均进行简易精神状态检查量表(Mini–Mental State Examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、画钟试验(Clock Drawing Test)、日常生活活动能力量表(Activity of Daily Life, ADL)、波士顿命名及语言流畅性测定，评估其精神状态。由经过专门培训的临床医师独立完成。
2．头颅MRI检查：
通过头颅MRI在3.0 T核磁T1WI矢状位、冠状位及横断面扫描，由2位神经影像医师采用盲法分别评估额颞叶皮质萎缩(0～3)、侧脑室扩大及颞叶内侧萎缩的程度，根据Scheltens标准[5]对颞叶内侧萎缩(medial temporal lobe atrophy, MTA)进行评估(0～4分)，对白质病变进行分级，根据Nestor等[6]评分系统(0～3分)对脑室扩大进行分级。
3．PET/CT检查：
于天津医科大学总医院PET/CT室完成。采用美国GE公司的Discovery LS PET/CT扫描仪。11C–匹斯堡化合物–B(PiB)前体物质2–对氨基苯基–6–羟基苯并噻唑 (6–OH–BTA–0)、N–甲基–2–对氨基苯基–6–羟基苯并噻唑(6–OH–BTA–1)、丁酮购于中国华益埃索托普公司。核素18氟标记的2–(氟–18)–2–脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射体层成像(PET，即18F–FDG–PET；185～370 MBq)检查于安静、暗光条件下进行，患者安静休息40 min，应用3D方式动态采集10 min。PET数据经低剂量CT进行衰减校正、迭代法重建后和CT图像一同传送到Xeleris工作站进行同机图像融合，进行横断面、冠状面及矢状面多幅图像显示。
4．PET/CT图像处理及分析方法：
(1)视觉分析法：由2名核医学医师采用盲法目测各组大脑各部位的示踪剂分布特点，比较FDG葡萄糖代谢减低部位。(2)FDG–PET统计参数图法(SPM分析法)：采用图像格式转换软件MRIcro将DICOM格式图像文件转换为Analyze格式，在Mtalab2010b平台μ上，应用脑功能分析软件SPM8对图像进行预处理和统计学分析，根据糖代谢变化差异有统计学意义(P<0.01)区域的Talairach坐标值确定部位。(3)基于体素水平自动化计算PiB摄取值(SUVR)：提取基于体素水平的感兴趣区的放射性计数。各感兴趣区放射性计数分别除以小脑的放射性计数，分别得到各感兴趣的SUVR。2个及以上感兴趣区SUVR在1.6以上为PiB阳性。
三、统计学分析
采用SPSS16.0统计软件包进行统计学分析。对所有计量资料均进行正态分布检验，符合正态分布的以均数±标准差(±s)表示。两组计量资料间的比较先行方差齐性检验，正态分布计量资料的比较采用t检验。计数资料的比较行卡方检验。所有的统计学检验均为双尾，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、PPA患者临床特点及神经心理学测定结果
PPA患者年龄41～72(61.9±7.4)岁，发病年龄40～69(59.6±7.0)岁，发病年龄<65岁24例(75%)，男女比例17∶15，有阳性家族史者7例(22%)。SD患者与PNFA患者相比较，平均发病年龄和性别差异无统计学意义。PNFA患者早期症状主要为语言不流畅、言语减少、言语笨拙。其中11例出现记忆力下降，主要为远期记忆障碍、错构；8例出现精神症状，表现为性格改变、多疑、兴趣减少、焦虑。SD患者早期主要症状为命名困难、听理解力下降、答非所问、找词困难。其中12例出现记忆力下降，主要表现为对以往熟悉的人名记不住及对新事物学习困难；7例出现精神症状，表现为性格改变、易激惹。两组在MMSE、MoCA、ADL、画钟试验和CDR评分上差异均无统计学意义(表1)。
轻度痴呆PNFA及SD患者(CDR: 0.5～1.0分)共19例，在MMSE评分中，7例患者语言评分项为正常。SD患者在命名、执行命令、阅读评分中较PNFA患者差，但在结构能力方面PNFA患者较SD患者差，MoCA评分较MMSE评分低2～13(8.5±2.3)分。在语言功能上，所有患者MoCA语言评分都受影响，19例中12例为0分。命名上13例受影响(0～2分)，8例SD患者中7例受影响(0～1分)，10例PNFA患者中6例受影响，其中3例0分、3例2分。所有患者波士顿命名都受影响，得分0～14分，SD患者得分[(5.4±5.2)分]较PNFA患者[(9.4±3.6)分]低；语言流畅性得分0～15分，只有1例患者15分，SD患者[(4.1±4.8)分]较PNFA患者[(8.4±4.1)分]低。
LPA患者为58岁男性，大学老师，语言表达能力下降，找词困难2年。伴记忆力下降半年。患者最初表现为言语交流欠流畅，不能完全流畅地讲述完整的句子，找词困难。但唱歌时仍能流畅。逐渐加重，不能准确描述一件简单的事情，去银行需要边说边用手势表示。出现2次把东西忘在银行柜台上。仍能完成日常生活任务。自觉不能胜任工作。MMSE评分总分23分，其中计算力、复述、结构能力受损；MoCA评分15分，其中注意力和计算力、重复、语言、抽象思维、延迟回忆均受损。波士顿命名14分，语言流畅性9分。
二、PNFA及SD患者MRI特点
PPA患者均表现为额颞叶萎缩，左侧为著。SD患者MRI表现主要为双颞叶萎缩、左颞叶萎缩，PFNA患者主要表现为左额颞、双额颞萎缩。2例PNFA患者左额顶叶萎缩，1例PNFA患者右侧额颞萎缩，1例SD患者右颞萎缩。PPA患者表现不同程度的颞叶内侧萎缩，SD患者较PNFA患者更明显。多数患者伴有侧脑室扩大(表2，图1)。
图1 患者头颅磁共振成像。A：进行性非流利型失语患者左额叶明显萎缩。B:语义性痴呆患者左颞叶明显萎缩
三、PNFA、SD、LPA患者PET代谢特点
6例患者行FDG–PET及PiB–PET检查。3例PNFA患者中1例表现为左额、左丘脑、左前扣带回代谢减低，2例表现为双额岛、尾状核、丘脑、前扣带回、左颞代谢减低。2例SD患者中1例左颞、左尾状核代谢减低，1例双颞、左额、左岛、左枕代谢减低，左颞为著。1例LPA患者右颞顶、右岛及左顶代谢减低(表3)。6例患者行PiB–PET检查，发现LPA患者出现双侧额颞顶、后扣带回/楔前叶淀粉样蛋白沉积，其余5例患者无明显淀粉样蛋白沉积(图2)。
图2 进行性非流利型失语(PNFA)、语义性痴呆(SD)、logopenic型进行性失语(LPA)患者和健康对照者(NC)头颅的磁共振成像、PET葡萄糖代谢和PET匹斯堡化合物滞留的特点比较。可见PNFA患者匹斯堡化合物–B正电子发射体层成像(PiB PET)示无老年斑沉积，核素18氟标记的2–(氟–18)–2–脱氧葡萄糖正电子发射体层成像(FDG–PET)示左额代谢明显减低，核磁共振成像的T1WI(T1WI MRI)示左额颞萎缩；SD患者PiB PET示无老年斑沉积，FDG–PET示左额代谢明显减低，T1WI MRI示左颞萎缩；LPA患者PiB PET示有老年斑沉积，FDG–PET示右额代谢明显减低，T1WI MRI示左颞萎缩；NC的PiB PET示无老年斑沉积，FDG–PET和T1WI MRI检查正常。SUVR：匹斯堡化合物–B摄取值，R：右侧，L：左侧
讨论
PPA最突出的临床表现为进行性语言障碍，最终发展为全面性痴呆。失语类型多种多样，包括语言的运用和理解障碍。该病缓慢隐袭起病，最初仅表现为进行性语言功能障碍，无记忆或其他认知功能异常及人格行为改变。日常生活活动正常，随病情进展可出现其他认知及行为异常，最终发展为严重失语和痴呆[1]。在出现其他认知功能障碍及行为异常前，失语作为唯一症状存在。经常被家属忽视，如没有进行语言量表的评估，也容易被临床大夫忽视。我们诊断的31例PNFA和SD患者，占同期诊断的130例FTLD患者的23.8%，仍较文献报道的30%左右低。只有1例经临床和影像诊断的LPA患者，可能与对本病的认识不足有关。23例患者就诊时均有记忆力下降的主诉，提示患者及家属应更重视记忆力，而不是语言的改变。
PPA病因及发病机制尚不明确，以左半球局限性额叶和颞叶萎缩为主要解剖特征[5]，具有较大的临床异质性[7]。PNFA患者主要表现为语法缺失、语言失用、错音、少语等。以左侧颞叶受累为主的经典型SD患者主要表现为命名障碍、词语理解障碍、语义知识丧失等[6]。本研究中患者经MoCA、波士顿命名及语言流畅性评分，均提示语言明显受损，MMSE评分中7例患者不受影响。SD患者具有比PNFA患者更明显的命名和语言流畅性受损[8]。波士顿命名和语言流畅性检查对PPA患者是较好的测评手段。
行为变异型额颞叶痴呆的患者一级亲属的阳性家族史很常见(41%)，而SD患者的阳性家族史很罕见(10%)。FTLD患者发病高峰在55～65岁之间，平均57岁。有语言改变的患者，SD的发病年龄平均59岁，比PNFA患者(65岁)明显年轻。本组患者SD发病年龄57.6岁，比PNFA患者(61.9岁)明显年轻，与国外的文献报道一致[6]。
本组患者主要表现为额颞叶萎缩，左侧为著。SD患者MRI表现主要为双颞叶萎缩、左颞叶萎缩，PFNA患者主要表现为左额颞、双额颞萎缩。2例左额顶萎缩。1例PNFA患者右侧额颞萎缩为主，1例SD患者右颞萎缩。既往报道PNFA患者主要为左额及岛叶萎缩[1,9]，而本组患者为额颞叶萎缩，可能与患者的病程有关。3例脑萎缩不明显的患者，均表现为左额或双额为主代谢减低，与文献报道一致，提示PNFA患者左额或双额发病初期最先受累，随病情进展逐渐累及颞叶或顶叶。颞叶内侧萎缩是AD最突出的影像学特点，但也经常出现在FTLD患者，尤其是颞叶变异型[10]。二者代谢改变图型明显不同，前者代谢降低区域以颞顶叶最为明显，且表现为双侧基本对称受累；后者则以额颞叶皮质代谢降低为主，且双侧明显不对称，皮质下核团多受累[11]。本组PPA患者表现不同程度的颞叶内侧萎缩，SD患者较PNFA患者更明显。
LPA是最新报道的PPA变异类型[12]，是在符合PPA诊断标准的患者中被发现，并不符合PNFA或SD的诊断[13]，单词提取困难和语句重复受损为其核心特征。相对而言，该变异类型患者的运动型语言、语法和理解能力相对保存[14]。LPA的脑萎缩和低灌注主要位于左侧的颞叶皮质后部和顶下小叶[12]，该部位常被认为与AD有关，在大多数LPA病例中可见非典型AD病理改变，而非FTLD病理改变[15]。本例LPA患者表现为找词困难，语言重复能力下降。PiB–PET显示典型的皮质淀粉样蛋白沉积，符合AD的影像学改变，而FDG–PET显示右颞顶、右岛叶代谢减低，属少见类型。PiB–PET结合FDG–PET检查对早期AD的诊断具有重要的作用[16]，而对早期LPA与其他类型失语的鉴别也非常重要[17]。
因为FTLD的神经病理的改变与其临床特点常不完全契合，所以临床诊断困难，特别是PPA很难得到早期的确定诊断与治疗。但近年来随着影像学特别是分子影像学的进步，FTLD能得到比较早的诊断与治疗[18]。PPA的核磁影像特点是脑的局部萎缩明显，为左侧大脑半球与言语相关的额叶、颞叶及顶叶。早期出现区域性代谢减低，很少或无老年斑沉积，而LPA多有类似于AD的病理和影像特点，有代谢减低和老年斑沉积，所以很多时候在诊断时做分子影像检查是必要的。
目前国内对于PPA的报告病例数较少，对于各种类型失语的特点及诊断标准仍需更多神经心理、影像学及分子生物学研究进行完善。早期认识到语言障碍，进行规范的神经心理评估、影像学及分子生物学检查可以提高诊断率，为其治疗研究提供帮助。
来源：中华神经科杂志，作者：刘帅 石志鸿 蔡莉 刘淑玲 卢昊 韩彤 王颖 周玉颖 高硕 纪勇
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